Рецепторы распознавания «чужого»
Рецепторы распознавания «чужого» - это первичные рецепторы для патогенов PRR (pattern recognition receptors - рецепторы, распознающие «картинку» (узор) на поверхности патогена) и Toll (в переводе с английского - звон колокольчика у входных дверей).
При попадании патогена (в частности, микроорганизмов) в организм они могут быть инактивированы доиммунными биологическими механизмами резистентности. Если данная система не справляется с патогеном, включаются механизмы лимфоцитарного иммунитета. Для реакции организма на патоген должна поступить информация для реализации процессов доиммунного воспаления. Эту информацию распознавания клетки доиммунной резистентности получают при помощи двух типов рецепторов реакциями [Хаитов Р.М. и соавт., 2002; Diamond G., 2000, Holgate S.T., 2000, Medzhitov R., 2000, Bals R., 2004].Первый тип - растворимые рецепторы для патогенов PRR. Зги белки распознают микроорганизмы и продукты их
жизнедеятельности. Соединясь с патогеном одним концом рецептор PRR другим «хвостом» связывается со специальными рецепторами фагоцитов, что обеспечивает передачу информации о патогене из раствора в клетки доиммунного воспаления (доиммунных механизмов защиты). На поверхности микроорганизмов присутствуют повторяющиеся карбогидратные и липидные структуры, которых нет на клетках организма хозяина. По ним и распознается микробная клетка. Для распознавания микробных структур на клетках млекопитающих имеются 4 растворимые молекулы, являющиеся рецепторами для микробных структур (MBL -маннансвязывающий лектин; CRP - С-реактивный протеин; LBP - липолисахаридсвязывающий липид; Clg - компонент системы комплемента [Хаитов Р.М. и соавт., 2002; Medzhitov R., 2000, Bals R., 2004].
Второго типа Toll-рецепторы встроены во внешнюю мембрану дендритных клеток и макрофагов и обеспечивают либо проведение сигналов о патогенах в клетку, либо сами непосредственно связывают продукты патогенов.
Рецепторы Toll открыты в процессе работ с дрозофилами в 1985-1988 годах С. Nusselein-Vollhardt и K.V. Anderson и соавторами и не имели отношения к иммунитету. В последующем в 1991-1995 годах гомологичные сигнальные последовательности в цитоплазматических участках То11-рецепторов были обнаружены у млекопитающих в цитоплазматическом участке рецептора для ИЛ-1 и получили название TIR (Toll/interleukin-1 receptor) [Хаитов Р.М. и соавт., 2002; Diamond G., 2000, , Bals R., 2004].Рецепторы PRR и Toll являются носителями эволюционной памяти многоклеточных о том, что «не свое является чужим». У человека по завершении программы «Геном человека» нашли 10 гомологичных (аналогичных) кодирующих последовательностей нуклеотидов и соответствующих Toll-подобных белков, которые получили название TLR (Toll-like receptors). Зги рецепторы выявлены на дендритных клетках и макрофагах и имеют в зависимости от клетки хозяина и особенностей их реакции на различные микроорганизмы следующие варианты: TLR-2, TLR-4, TLR-7, TLR- 9, [Хаитов Р.М. и соавт., 2002; Holgate S.T., 2000, Bals R., 2004]. Активация TLR приводит к инициации в клетке фактора транскрипции NFkB с последующей экспрессией продуктов генов противовоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-а -
TNFa. или ФНОа), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и костимуляторых молекул для выполнения дендритными клетками и макрофагами антигенпредставляющей функции для Т-лимфоцитов (начало развития лимфоцитарного иммунного ответа) [Fleisher Т.А., 2004, Reljic R., 2005].
Активация «доиммунных» рецепторов для патогенов приводит к развитию локальных сосудистых реакций, управляемых медиаторами дегранулирующих тучных клеток (гистамином, ФНОа) и ферментными каскадами, запускаемыми активированным травмой и инфекцией эндотелием (кининовая система и система коагуляции), в результате которых наступает эксудация в ткани белков сыворотки крови, в том числе опсонинов; фагоцитоз патогена и его переваривание; хемотаксис в очаг нейтрофилов, моноцитов и других лейкоцитов; индукция биосинтеза в нейтрофилах антибактериальных пептидов (а- и (З-дифензинов); биосинтез цитокинов доиммунного воспаления, обеспечивающих развитие лимфоцитарого иммунного ответа) [Хаитов Р.М. и соавт., 2002; Robert С., Kupper T.S., 1999, Delves P.J., Roitt I.M., 2000, Moore B.B. et al., 2001, Reljic R. et al., 2005].
1.1.2.