Современные представления о патогенезе ревматических заболеваний
Характер иммунного ответа, во многом определяющий особенности развития иммунопатологических процессов при заболеваниях человека, зависит от преимущественной активации двух субпопуляций CD4+ Т-лимфоцитов - Th1 и Th2 клеток, которые синтезируют цитокины с различными иммунными эффектами.
К цитокинам, синтезируемым Th1 клетками, относят ИЛ-2, ИЛ-12, интерферон (ИФН-y)и фактор некроза опухоли (ФНО)-у/р, а к Th2 цитокинам - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 и ИЛ-10. Предполагается, что Th2 цитокины обеспечивают в первую очередь реакции гуморального иммунитета (синтеза антител и аутоантител), в то время как Th1 цитокины вовлечены в реакции клеточного иммунитета (гиперчувствительность замедленного типа, клеточная цитотоксичность и воспаление). Характерной особенностью соответствующих цитокинов является ингибиция дифференцировки и эффекторных функций реципрокных фенотипов Th клеток. Например, ИФН-yи ИЛ-12, стимулируют Th1 клетки и подавляют пролиферацию Th2 клеток, а ИЛ-4 и ИЛ-10 напротив стимулируют Th2 и ингибируют Th1 клетки. Следует подчеркнуть, что для СКВ и других воспалительных ревматических заболеваниях характерны такие дефекты иммунорегуляции, которые приводят к аномальной продукции цитокинов обоих типов. Более того их синтез может существенно меняться в различные фазызаболеваний. Тем не менее с учетом преобладающего профиля синтеза цитокинов условно выделяют так называемые "Th1- и Th2 -зависимые заболевания". При СКВ наблюдается генерализованная В-клеточная гиперреактивность, сочетающаяся с ослаблением клеточных иммунологических реакций, которая ассоциируется со снижением синтеза Th1 цитокинов (ИЛ-2, ИФН-yи ИЛ-12) и гиперпродукцией ИЛ-10 (Th2 цитокин). Поэтому СКВ рассматривается как прототип Th2-зависимых заболеваний [3]. При ревматоидном артрите наблюдается аутоиммунная активация Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, ИФН-yи ИЛ-17, и приводящая к дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-a рецепторы), с преобладанием продукции первых над вторыми.
Таким образом, ревматоидный артрит рассматривается как прототип Th1-зависимых заболеваний [2].В последнее время многие исследователи отводят ведущую роль в патогенезе ревматических заболеваний Т-лимфоцитам, продуцирующим ИЛ-17 (Th17). Th17 секретируют ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-6 и ФНО-а. ИЛ-17 - плейотропный цитокин, который выступает медиатором тканевого воспаления путем индукции множества провоспалительных цитокинов (таких как ИЛ-6, ФНО-а) [122,141]. В последнее время Th17 приписывается роль первичных эффекторных клеток в развитии аутоиммунных заболеваний, как у человека, так и у мышей [104,113,211,216]. Повышенная экспрессия ИЛ-17 была обнаружена в сыворотке крови и тканях- мишенях пациентов с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка [57,123].
Помимо этого, есть данные подтверждающие участие плазмацитоидных дендритных клеток (также известных как ИФН-ав-продуцирующие клетки) в развитии некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, СКВ, псориатический артрит, рассеянный склероз, синдром Шегрена [10,102].
1.1.2