Современное представление об этиологии и патогенезе острого стенозирующего ларингита (крупа) у детей
Этиологию острого стенозирующего ларингита (крупа) у детей до 1930г. связывали только с дифтерией. Однако, с 1931г. появляются сообщения о единичных случаях крупа недифтерийной этиологии [43, 11, 35, 44, 115, 186, 194, 199, 200, 201, 202, 204, 209, 216, 220].
Позднее, по данным Е.Н.Сафонова-Сидорова (1949г.) больные с вирусным крупом составляли 60,8%. По данным доктора В.Д.Жога (1969г.) острый стенозирующий ларингит (круп) в 53% развивался на фоне гриппа, в 30,4% - на фоне парагриппозной инфекции, 7,2% составляла аденовирусная инфекция, в 0,6% случаев имела место смешанная инфекция и только в 8,9% случаев этиология синдрома крупа при вирусной инфекции оставалась не расшифрованной. Кроме того, в результате проделанной работы было установлено, что «... синдром крупа в подавляющем большинстве случаев связан с ОРВИ и является одним из симптомов проявлений заболевания» [52, 144, 59, 182, 184, 213, 226].
По данным работ за последние 10 лет (1999-2010гг.) были получены разные данные по преобладанию той или иной вирусной инфекции в этиологии крупа, что связано с временем обследования и эпидемиологической ситуацией. Так, по данным В.Ф.Учайкина (1999-2001гг.) при обследовании детей с крупом в 45% случаев регистрировалась парагриппозная этиология заболевания [123, 149].
В работе С.Л.Бевза (2010г.), М.Р.Богомильского (2010г.) было показано, что в этиологии крупа в 35% случаев имела место респираторносинцитиальная инфекция (РСВ-инфекция), которая практически не превышала парагриппозную этиологию заболевания [7, 14].
По данным других авторов частота выявления РСВ-инфекции среди больных с острым стенозирующим ларинготрахеитом составляет от 10% до 41% [40, 56, 63, 139, 215, 133]
Анализ этиологической структуры ОРЗ, произведенный доктором Е.Г. Головачевой у 7229 детей от 1 месяца до 14 лет за период 1 995-2002 гг., госпитализированных в инфекционно - боксированное отделение ДГБ св.
Ольги №4 (Санкт-Петербург) показал, что удельный вес РСВ - инфекции составил в ней в среднем 27,2% , занимая второе место после гриппа (39,7%) [27].По данным В.Ф. Суховецкой, проведшей комплексное обследование детей, госпитализированных в детскую городскую больницу Святой Ольги (Санкт-Петербург), в период с 1999-2003гг., удельный вес РС-вируса в этиологии острых респираторных вирусных инфекций, осложненных ОСЛТ, составил 17,3%. Было показано, что среди детей раннего возраста (до 3-х лет), при ОСЛТ чаще диагностировалась РСВ-инфекция (57,3%) [55, 139].
По данным Е.І. Кожевниковой (2004г.) при обследовании 526 детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет, находившихся на лечении в детской инфекционной больницы № 5 и клинической инфекционной больницы №1 г. Москвы с ноября по февраль 2001 -2002 гг. и с октября по апрель 2002 - 2003гг. с симптомами ОРВИ было выявлено, что в сезонный подъем заболеваемости ОРВИ 2001-2002гг. в этиологической структуре преобладали РС-вирусы - 34,7%, однако в 2002-2003гг. этиологическая структура была иной - РС-вирус выявлен у 4,2%. Доминирующие позиции в тот сезон, занимали вирусы гриппа, что полностью соответствовало ситуации в стране в целом [91].
По данным Е.В Замахиной (2009г.) у детей с ОРЗ, на фоне которого развился синдром крупа, преимуществом обладали вирусы гриппа, подтип H3N2 как в моно варианте, так и в ассоциациях. Однако, при обследовании часто
болеющих ОРЗ детей без клинических проявлений заболевания также во всех случаях наблюдения были выделены из носоглоточных смывов респираторные вирусы, что связано в первую очередь с тем, что в настоящее время доказано, что респираторные вирусы персистируют и их всегда можно обнаружить в эпителиоцитах ротоглотки [37].
Таким образом, имеются все основания утверждать, что респираторные вирусы с закономерным постоянством обнаруживаются в верхних дыхательных путях у детей с клиническими проявлениями респираторного заболевания, в то же время и у практически здоровых детей. Кроме того, по данным ряда авторов респираторно-вирусная инфекция (РС, парагрипп 3-го и 1-го типов, грипп А и В, аденовирус) помимо самостоятельной значимости в развитии заболевания, особенно у детей раннего возраста, являются обязательной прелюдией бактериального воспаления [198, 214].
Подтверждением тому является факт высокого уровня носительства условно-патогенной бактериальной микрофлоры, особенно среди дошкольников, посещающих детские сады и ясли, приводящей во время острой респираторной инфекции к осложнениям, поэтому у пациентов этой возрастной категории часто имеется смешанная этиология заболевания.В Российской Федерации по данным официальной статистики на их долю приходится около 77 % ущерба от всех инфекционных болезней [106].
Однако, такая точка зрения существовала не всегда. История изучения бактериальной этиологии синдрома крупа начинается с конца XIX века, но общепризнанной она стала только в 60-х годах XX века. Так, после 1950г.(исчезновение крупа дифтерийной этиологии) всем больным с ОСЛ продолжали проводить бактериологическое исследование микрофлоры ротоглотки. При этом бактериальная флора не высевалась, что породило тенденцию считать, что круп является проявлением ОРВИ и обусловлен повреждающим действием самого вируса [11, 72, 145, 183].
Іачиная с конца XIX века в ряде работ было показано, что в этиологии крупа при ОРВИ важную роль играют стафилококки, стрептококки, диплококки. С 1964г. роль бактериальной этиологии крупа была общепризнанна, но число наблюдений с выделением бактериального возбудителя у всех авторов было незначительным [43,90].
По данным работ доктора В.Д.Жога (1969г.) было показано, что круп бактериальной этиологии (стафилококковой или стрептококковой) является осложнением вирусной инфекции, протекает тяжело, имеет длительное и волнообразное течение, нередко при этом развивается пневмония, отит, ангина, а выздоровление затягивается до нескольких недель. У большинства обследованных детей в культуре выделялся тот или иной микроорганизм. Іаличие отрицательного высева автор связывал с тем, что больные обследовались на фоне антибиотикотерапии, под влиянием которой чувствительная к антибиотикам микробная флора исчезала [35].
McIntosh K. et al.(1993r.), Самсыгина Г.А., Талалаев А.Г.(2004г) указывают на то, что 80% детей раннего возраста (8 мес.- 3 лет) с пневмонией, протекавшей с явлениями острого ларингита, бронхита, бронхиолита имели смешанную вирусно-бактериальную этиологию (вирус+S.
pneumoniae, H. influenza, М. pneumoniae, C. pneumoniae, M. catarrhalis, S. aureus, S. Pyogenes, K. Pneumoniae) заболевания. По данным МДГКБ (1995-2005гг) смертность от тяжелых пневмоний смешанной этиологии составила 3% (8 мес-3лет), что отражает общую тенденцию по стране. В 60% случаев заболевание характеризовалось катастрофически острым течением, и его длительность составляла от 2 до 5 суток. Длительность антибактериальной терапии не превышала 48 ч асов. У 40% погибших пациентов лечение продолжалось в течение 1—1,5 недель, а длительность заболевания в целом составила до 2 недель.Учитывая тот факт, что слизистые ротоглотки постоянно контаминируются множеством микроорганизмов окружающих человека, с 1985г. разработан
«Нормоценоз ротоглотки», который определяется по методике изложенной в приказе №535 от 22.04.1985г., сохранившего силу до сегодняшнего дня . Так, по данным доктора О.В.Кладовой (1999-2003гг.) было показано, что биоценоз ротоглотки у детей с рецидивирующим крупом представлен как условнопатогенной, так и смешанной флорой. Колонизация выделенных патогенов превышает норму в 2-4 раза, кроме того, выделялись патогены не характерные для микробиоценоза ротоглотки, такие как хламидии, микоплазма, а также грибы рода Candida и Aspergilius [53].
В настоящее время генетики выделили более 1000 фенотипов микробных ДНК. Доказано, что организм человека населяют более 500 видов микробов. По данным литературы в роли доминант микробной ассоциации при воспалениях выступают анаэробы. На долю анаэробов (Clostridium, Eubacterium, Propionibacterium(Str.)) приходится 80 - 95%. На долю аэробов приходится лишь 20% из них: аэробные актиномицеты (актинобактерии) составляют 17% и только 3% составляют контролируемые в бактериологических лабораториях стафилококки, энтеробактерии (кишечная палочка, протей, клебсиела и др.), Pseudomonas(синегнойная палочка), Stenotrophomonas, Acinetobacter и др. [174]
Что представляют из себя анаэробы? И почему необходимо о них не только знать, но и владеть методами диагностики, позволяющими их определить.
Анаэробная флора представлена большой группой эубактерий, основные функции которых связаны с индуцированием продукции провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли-alfa, а также противовоспалительного цитокина IL-10 и высвобождением гистамина, что непосредственно имеет место у детей с ОСЛ(крупом) в патогенезе заболевания, а при наличии еще и этой флоры могут развиваться тяжелые формы инфекции с формированием морфологических изменений в органах и тканях.Клостридии, как представители анаэробной инфекции, известны уже давно. Они являются спутниками тяжелых вялотекущих, иммунокомплексных
заболеваний. Токсины клостридий поражают биологические мембраны, за счет чего повышается их проницаемость с последующим отеком тканей.
Но, в тоже время без грамположительных анаэробных бактерий, так называемых Propionibacterium мы не живем. С их помощью ингибируется рост нежелательной микрофлоры, стимулируется рост бифидобактерий и ферментативная активность кишечника. Однако, при ряде заболеваний, таких как муковисцидоз, пиелонефрит, простатит, они способствуют накоплению вязкой мокроты в дыхательных путях, снижают проходимость протоков, где развивается вторичной инфицирование.
На долю Актинобактерий - аэробные актиномицеты приходится 17%. В норме актиномицеты превосходят все прочие микроорганизмы по продукции антибиотиков и витаминов, обладают мощным ферментативным аппаратом. Однако, при их значительном росте вызываются многочисленные заболевания (разнообразная микст-инфекция), проявляющаяся, например, в виде пневмонии с распадом легких. Родококки персистируют в макрофагах, полиморфоядерных лейкоцитах вызывая их разрушение. Вырабатывают токсичные ферменты (холестеролоксидазу), гидролизующие липиды. Биопсия тканей, пораженных родококками, представлена кавернами с внутриклеточными бактериями.
На современном этапе Актинобактерии изучаются только в единичных специализированных лабораториях и клиниках в мире, анаэробная инфекция также не определяется обычным культуральным способом, поэтому врачи, владеющие ситуацией в отношении микробиологического пейзажа, при тяжелых формах инфекции эмпирически назначают группы антибиотиков, чувствительных к данным возбудителям такие как линкозамиды (клиндамицин), ингибиторзащищенные пенициллины (амоксиклав ампициллин-сулбактам, penicillinG), цефалоспорины III-IV (cefoxitin,cefotetan), гликопептиды (Vancomycin).
Польза симбионтных бактерий несомненна и заключается в том, что они обладают антагонистическими свойствами по отношению к патогеннойи условно-патогенной флоре, препятствуя ее проникновению в зоны их расселения [122].
К обменным функциям нормальной флоры относятся белково- и витаминосинтетические свойства, участие в метаболизме гормонов, нутриентов, канцерогенов. Бактерии нормальной флоры усиливают гидролиз белка, препятствуют микробному декарбоксилированию гистидина, участвуют в обмене холестерина и ксенобиотиков. Симбионты слизистой пищеварительного тракта способствуют образованию короткоцепочечных жирных кислот, которые являются основными энергоносителями, обеспечивают трофику слизистых оболочек, снижают их проницаемость по отношению к различным антигенам. Ферменты нормальной флоры кишечника участвуют в деконъюгации желчных кислот, определяют уровень гидратации кала, нормальный транзит кишечного содержимого. Нормальную флору можно рассматривать как фактор иммунитета, обладающую универсальным иммуномодулирующим свойством [65,70, 86,108].
При сохранении эндосимбионтных бактерий вирусы не способны длительно персистировать в организме человека. Симбионтные бактерии, благодаря присущему им природному антагонизму образуют в организме человека —буферное звено”, сдерживая активность вирусов за счет энзимов, которые растворяют вирусную нуклеиновую кислоту независимо от вида вируса. При утрате симбионтных бактерий макроорганизм заселяется вирусами, способными длительно персистировать в организме [165].
Однако, тяжелые формы ОСЛ прежде всего связаны с бактериальной флорой, в частности с гемофильной палочкой (тип b). Ассоциации возбудителей имеют первостепенное значение при ОСЛ у детей, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и обусловливают развитие тяжелых форм заболевания и летальных исходов.[118].
В литературе имеется описание казуистического наблюдения ОСЛ, вызванного Pasterella haemolitica, которая была выделена из трахеи у 9-й месячной девочки[210]
Учитывая высокий процент летальности при синдроме крупа до 1930г. (80-88%) патоморфологические изменения в слизистой гортани изучались по секционным материалам докторами П.П.Истоминым (1904г.), А.А.Коптыпиным (1924г.), а позднее по результатам ларингоскопии докторами А.И.Абрикосовым (1961г.), Е.М.Сафонова-Сидоровой (1957г.), К.В.Блюменталь (1962г.), І.А.Максимович (1965г.).
Было показано, что анатомические изменения слизистой гортани при крупе могут проявляться как в виде незначительной гиперемии и инфильтративных изменений, так и в виде фибринозных и некротически-язвенных изменений. Так, По данным докторов А.Г.Букринская (1962г.), Г.И.Минина(1962г.), Г.А.Георгиади (1965г.), при ларингоскопии у больных с парагриппозной инфекцией имеют место катаральные или катарально-инфильтративные изменения слизистой гортани. По данным докторов Hsiung Chin-Chuan (1963г.), Е.С.Кетиладзе (1967г.), А.И.Титов, С.Я. Флексер (1967г.), А.В.Цинзерлинг (1967г.) при ларингоскопии у больных с аденовирусной инфекцией отмечаются изменения слизистой гортани от гиперемии с инфильтрацией до некрозов и фибринозных наложений. По данным работ докторf В.Д.Жога (1965-68гг.) было показано, что патоморфологические изменения в гортани независимо от этиологии вирусной респираторной инфекции могут быть различными: от катаральных до инфильтративно-некротических.. Однако, по данным большинства авторов R.Shope(1936r), F.Francis(1936r), М.К.Даль (1938г.), О.П.Вишневская (1939г.), Е.І.Савримович (1939г.), M.G.Straub (1940г.), G.Mulber,G.Verdonk (1949г.), Г.В.Выгодчикова (1950г.), Г.А.Ивашенцев (1951г.), G.F.Hers (1951г.), C.H.Stuart-Harris (1953г.), В.А.Гримайловский (1955г.), І.А.Максимович (1958г.), М.А.Скворцов (1960г.), І.Е.Боцман (1963г.), В.Е.Пигаревский (1964г.), В.А.Данилова (1964г.), І.А.Макарович (1965г.) и др. было показано, что «... даже при массивной гриппозной инфекции (высокопатогенные штаммы вируса) не происходит некроза эпителия. Полностью
разрушаются и слущиваются только поверхностные призматические клетки, а базальные клетки сохраняются и с 3-го дня заболевания усиленно регенерируют, приобретая к 5-9 дню строение незрелого многослойного эпителия. Некротические и фиброзно-некротические изменения в слизистой гортани, трахеи, бронхов отмечаются в случае присоединения стафилококковой, стрептококковой инфекций, токсин которых с первых часов внедрения способен вызывать некрозы с распадом и расплавлением тканей. При этом имеет место выраженное расстройство кровообращения по органам в виде паралитического расширения крупных сосудов и альвеолярных перегородок, выражен их отек, стаз. Таким образом, согласно современным представлениям об этиологии ОСЛ можно отметить ведущую роль в дебюте заболевания вирусно-бактериальных ассоциаций. Однако, если с помошью современных методов диагностики, в частности полимеразной цепной реакцией, можно выделить любой из известных респираторных вирусов, то обнаружение представителей бактериальной флоры представляет собой определенные трудности, так как только 3% из рода бактерий можно обнаружить с помощью традиционного бактериологического метода обследования. Недооценка именно бактериальной флоры в этиологии ОСЛ способствует не только развитию осложнений, но и росту числа острых респираторных заболеваний (ОРЗ), сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Частота ОРЗ, протекающих с обструкцией дыхательных путей и имеющих склонность к рецидивирующему течению, среди которых значительный удельный вес составляет ОСЛ, увеличивается год от года и достигает 40-50% [64, 188, 162, 97, 22]
В патогенезе ОСЛ большое значение придается роли специфических и неспецифических факторов иммунной защиты. Состояние неспецифической защиты при ОСЛ характеризуется снижением фагоцитарной активности лейкоцитов, отсутствием активации комплемента при высоком уровне ЦИК, низким уровнем пропердина и лизоцима, коррелирующим с тяжестью процесса течения заболевания [57, 129].
При ОСЛ выявляются достоверные сдвиги в клеточном звене иммунитета, которые выражаются в снижении общего содержания Т-лимфоцитов [133, 79, 84].
Это свидетельствует о наличии при ОСЛ соответственно иммунологической недостаточности, способствующей прогрессированию процесса, развитию осложнений и нередко рецидивирующему течению. Состояние гуморального иммунитета характеризуется снижением IgA и IgG в сочетании с повышенным уровнем IgM. Тенденция к снижению IgM встречается в основном при неосложненном течении ОСЛ [137]. В настоящее время есть концепция патогенеза стенозирующего ларинготрахеита, согласно которой основу его как заболевания составляет действие множества триггерных факторов, формирующих в конечном итоге аллергическое воспаление верхних дыхательных путей и связанную с этим гиперреактивность дыхательных путей [120, 187].
Имеющееся воспаление тесно связано с иммунными процессами, так как это особый способ реализации иммунных механизмов в организме в критической —аварийной” ситуации. У лиц, генетически предрасположенных к атопии, преобладание субпопуляции Т-лимфоцитов 2 класса, ответственных за дифференцировку В- лимфоцитов в IgE-продуцирующие плазматические клетки и снижение физиологического ингибирующего действия ИФН-Y на синтез IgE, приводят к гиперпродукции IgE, уровень которого во многом обуславливает тяжесть течения заболевания [62, 41, 78, 36]
У части больных обнаружены высокий уровень гистамина крови и положительные результаты кожных проб с бактериальными аллергенами [6].
Длительное присутствие патогенной микрофлоры в дыхательных путях вызывает нарушение функции мукоцилиарного аппарата, повреждение неиммунных и иммунных механизмов защиты бронхолегочной системы, что является одним из существенных механизмов длительного течения воспалительного процесса [151, 152, 207]
Длительная персистенция условно-патогенной флоры, вызванная дисбиотическими процессами в организме, способна привести к бактериальной сенсибилизации организма, формированию респираторной аллергии. Частота выявления сенсибилизации к бактериальным аллергенам у детей с заболеваниями дыхательного тракта, колеблется от 20% до 40% Также через измененные слизистые оболочки верхних дыхательных путей и кишечника идет всасывание бактериальных эндотоксинов в кровь, что ведет к падению иммунологической резистентности и аллергизации [15, 19, 24, 107, 171, 156].
Но как доказать преобладание бактериальной флоры в этиологии ОСЛ (крупа) в настоящее время? Понятно, что общеиспользуемый бактериологический метод больше не отвечает условиям реальности микробного пейзажа, так как только 3% возбудителей может определяться в микробиологической лаборатории. Подобное состояние проблемы определяет необходимость поиска совершенствования методов диагностики этиологии ОСЛ(крупа) и, соответственно, лечения с использованием этиотропной и патогенетической терапии.
1.2.