Некоторые аспекты гипоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденных детей.

Одним из важнейших механизмов патогенеза перинатального поражения ЦНС является нарушение мозгового кровообращения [3, 104 - 106]. Основным ответом на значительную внутриутробную гипоксию служит перераспре­деление сердечного выброса с увеличением кровоснабжения жизненно важных органов, в частности, головного мозга.

сохранности или нарушению цереброваскулярной ауторегуляции - механизма, при котором вазоконстрикция и вазодилатация артериол обеспечивает относительно постоянную перфузию при широких колебаниях системного давления. Подчеркивается, что ауторегуляция мозгового кровотока при перинатальном поражении ЦНС нарушается из-за феномена пассивного давления между системным артериальным давлением и церебральным кровотоком.

Сохранение жидкого состояния циркулирующей и депонированной крови — одна из главных задач гемостаза — функциональной системы организма, обеспечивающей остановку и предупреждение кровотечений при нарушении целостности стенки мозговых сосудов. Как известно, центральной фигурой гемостаза как ауторегуляторного процесса является тромбоцит, осуществляющий взаимосвязь эндотелия сосудистой стенки с плазменными белками, клетками крови и выполняющий ряд негемостатичсских функций: регуляция тканевого роста, ангиогенез, пролиферация нейроглин и т. д. Структурная вязкость крови существенно повышается при тяжелой гипоксии- асфиксии, полицитемии — факторах риска развития перинатального поражения ЦНС [17,23,24]. Для здоровых новорожденных детей в первые часы жизни характерна тромбогенная направленность гемостаза с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) крови, сменяющаяся на 3-4-е сутки жизни гипокоагуляционной и гипоагрегационной тенденциями. Для детей с тяжелой и острой асфиксией при рождении тромбогенная направленность гемостаза становится еще более выраженной,

чем у здоровых новорожденных [26,44].

Особенности ауторегуляции сосудов головного мозга при гипоксически- ишемичсских перинатальных поражениях мозга зависят от электролитного баланса и ряда биохимических факторов. Так, при гипоксии мозга у плода и новорожденного ребенка отмечается нарастание концентрации К* и Н⁺ во внеклеточной жидкости мозга, что приводит к увеличению активности корковых нейронов, повышению дилатационной и снижению констриктивной способности сосудов, увеличению концентрации аденозина и уровня осмолярности.

Г. В. Яцык и соавт. [115 - 121] не получили достоверной разницы в определении объема крови головного мозга с помощью спектроскопии ближней инфракрасной области спектра у здоровых доношенных и у недоношенных детей с гипоксически-ишемнческим поражением ЦНС [136,183].

Несмотря на относительную резистентность к внутричерепной гипертензии у новорожденных детей в сравнении с детьми старшего возраста и взрослыми, при тяжелых гипоксически-ишемических поражениях головного мозга у доношенных детей, пери- или интравентрикулярных кровоизлияниях или гидроцефалии у недоношенных детей возможно повышение внутричерепного давления, которое зачастую приводит к экстенсивному некрозу мозговой ткани [23,24,50,68,72,185]. Пик повышения внутричерепной гипертензии приходится на период между вторыми и третьими сутками жизни, что подтверждают измерения внутричерепного давления в субарахноидальных пространствах. У недоношенных детей увеличение внутричерепного давления вследствие ишемии мозга отмечается раньше - преимущественно в конце первых суток жизни. Установлено, что внутричерепная гипертензия является

плохим прогностическим признаком: почти у 25% детей, перенесших тяжелую гипоксию, в первые сутки жизни отмечалась внутричерепная гипертензия, у 5% - развились тяжелые неврологические нарушения, 10% из них умерли, при этом патоморфологически был обнаружен распространенный некроз мозгового вещества.

В целом, по J. J. Volpe [280,281] имеют место следующие два варианта патогенеза перинатального гипоксически-ишемического поражения мозга, приводящие к отеку головного мозга и некрозу мозгового вещества:

1. внутриутробная гипоксия —> снижение насыщения кислорода и повышение насыщения углекислоты, ацидоз у плода -> внутриклеточный отек —> набухание мозговой ткани —> локальное снижение мозгового кровотока — > генерализованный отек мозга —> повышение внутричерепного давления --> генерализованное снижение мозгового кровотока —> некроз мозгового вещества.

2. внутриутробная гипоксия —> снижение насыщения кислорода и повышение насыщения углекислоты, ацидоз у плода —> снижение сосудистой ауторегуляции —> снижение мозгового кровотока —> некроз мозгового вещества —> отек головного мозга.

Механизмы патогенеза перинатального поражения мозга имеют свои особенности в зависимости от гестационного возраста ребенка и взаимосвязаны с морфологическим субстратом заболевания. Следовательно, гипоксемия и ишемия приводят к нарушению обмена кислорода и углекислоты, что вызывает метаболические расстройства (в частности, ацидоз) и физиологические нарушения (например, увеличение церебральной перфузии) [245 - 249]. Из известных механизмов, лежащих в дебюте поражения мозга, выделяются местные нарушения в обмене макроэргических соединений, перекисное окисление липидов и нарушение активности Ка⁴-К*-АТФазной активности, внеклеточное накопление К? и внутриклеточное накопление Са²⁺, внутриклеточный ацидоз, нарушение обмена нейротрансмиттеров. В

отношении первого механизма имеются противоречивые данные от признания роли уровня аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) до отсутствия этого влияния на состояние нервной системы, в частности, при ЭЭГ-исследовании 187 - 89,94].

Показано, что экстрацеллюлярное высвобождение К⁺ приводит к подавлению электрической активности, но даже при нормализации уровня калия ЭЭГ может оставаться изоэлектрической. Выявлено, что экстрацеллюлярная pH не влияет на восстановление ЭЭГ-актнвности, а определение интрацеллюлярной pH крайне затруднительно. Предположение о роли внутриклеточного ацидоза в нарушении электрогенеза нервной ткани основано на представлениях о возможном значении накопления внутриклеточного лактата вследствие гипоксии и ишемии для развития внутриклеточного ацидоза [113,133,231].

Другим важным механизмом, лежащим в основе нарушений электрогенеза нервной ткани, служит расстройство метаболизма нейротрансмиттеров, возникающее уже при незначительной внутриутробной гипоксии и приводящее к нарушению синтеза ацетилхолина, дофамина, норадреналина и серотонина при гипоксии [143,152].

дефицита АТФ и креатинфосфата нарушается утилизация глютамата и аспартата, что вызывает мембранную деполяризацию и поток хлоридов и кальция в клетку, приводящие к цитолитическому эффекту [162 - 164]. Насыщение глютаматом и аспартатом («экзайтотоксичность») различных отделов мозга неодинаково и наиболее выражено в коре головного мозга и стриарной системе, менее заметно — в гиппокампе, что обусловлено различной плотностью NMDA-рсцспторов в этих участках мозга [169,172,210].

Описанный процесс развивается в первые минуты и часы острой гипоксии, после чего включается механизм аутолиза нейрона микроглией- апоптоза — генетически запроіраммированной гибели клетки (в частности, нейрона) [16,177,43,80,98]. Физиологический смысл аноптоза в нервной системе состоит в гибели аномальных нейронов и нейронов, не достигших соответствующей дифференцировки. Процесс апоптоза регулируется системой функционально связанных генов, экспрессия которых способствует растормаживанию активности глиальных клеток и нейронов, фагоцитирующих аномальный нейрон, вызывая уменьшение его размера, секвестрацию и об­разование апоптозных телец. Кроме «апоптоз»-потенцирующих, «суицидных» генов, существуют «антисуицидные» гены, предотвращающие запрограммированную гибель клетки.

Исследования последних лет показали, что при перинатальном поражении в развитии процессов, возникающих вследствие гипоксии и ишемии в головном мозге новорожденного, особое значение имеет толерантность мозга к гипоксии и ишемии [82,86,109,253]: глобальная толерантность на глобальную гипоксию-ишемию, глобальная толерантность на фокальную гипоксию- ишемию, фокальная толерантность на глобальную гипоксию-ишемию и фокальная толерантность на фокальную гипоксию-ишемию. Среди механизмов, которые могут играть определяющую роль в процессе толерантности мозі*а,

выделяют высвобождение возбуждающих аминокислот (глютамата). Как это не парадоксально, но блокаторы NMDA-рецепторов, которые должны блокировать глютаматово-кальциевый каскад, снижают толерантность мозга к гипоксии и ишемии [238]. Другим возможным механизмом толерантности служит выделение аденозина и открытие АТФ-зависимых каналов К": блокада этих каналов способствует повышению толерантности мозга. Доказано, что белок IISP (heat shock protein) обладает нейронопротективным действием нс только при перегревании организма (как это следует из названия белка), но и при гипоксии и ишемии мозга, а также повышает толерантность мозга к гипоксии- ишемии, так как блокирует процесс апоптоза [187 - 189,194,197].

Вопрос о характере поражения спинного мозга и ствола головного мозга вследствие гипоксии продолжает оставаться неоднозначным и дискуссионным. Несомненно, нельзя не учитывать, что селективный некроз нейронов в этих областях может быть обусловлен нарушением кровообращения в вертебрально­базилярной системе вследствие родовой спинальной травмы. Не исключено, однако, что в ряде случаев поражение спинного мозга и ствола головного мозга может быть результатом селективного некроза нейронов вследствие гипоксии [198,201,202].

Фокальный и мультифокальный ишемический церебральный некрозы локализуются преимущественно по зонам кровоснабжения крупных артерий мозга и встречаются чаще у детей со сроком гестации более 37 нед и никогда не описывались у детей с критическими сроками гестации (менее 28 нед). Причиной этих поражений является окклюзия крупных мозговых, а в ряде случаев и мелких артерий, и подобные нарушения отмечаются в 5,4 % аутопсий новорожденных. Кроме того, в возникновении фокального и мультифокального церебрального некроза может играть определенную роль венозный тромбоз. Результатом этого служит кавитация мозгового вещества, которая описывается терминами «порэнцефалия», «гидранэнцефалия», «мультикистозная энцефаломаляция» [204,206].

Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) встречается преимущественно у недоношенных детей и представляет собой некроз белого вещества головного мозга, локализующийся дорсальнеє и латеральнеє по отношению к наружным углам боковых желудочков [207,211]. Наиболее часто процесс распрост­раняется на радиально идущие зрительные волокна в области треугольника боковых желудочков и на фронтальное белое вещество рядом с отверстием Монро. Ранимость этих областей мозга обусловлена геморазделом между зонами кровоснабжения крупных мозговых артерий в перивентрикулярном белом веществе. Выявление перивентрикулярной лейкомаляции при аутопсии зависит от длительности постнатальной жизни ребенка, частоты и тяжести кардиореспираторных нарушений. Наряду с нейроанатомическнми факторами, существенную роль в возникновении ПВЛ играют мозговой кровоток с пассивным давлением, чувствительность быстро развивающейся олигодендроглии к дефициту глюкозы и энергии и избытку глютамата. В зонах лейкомаляции могут встречаться вторичные кровоизлияния. Эта форма кровоизлияния может сосуществовать с внутрижелудочковым кровоизлиянием и другими морфологическими изменениями мозга, характерными для недоношенных. В настоящее время выделяют 4 типа поражения белого вещества головного мозга, которые свойственны, в основном, недоношенным детям [218, 222,223,225].

Пери- и (или) интравентрикулярные кровоизлияния (ПИВК) чаще возникают в первые 3 дня жизни вследствие разрыва ломких капилляров субэпендимального герминального матрикса (зародышевого листка). І Іоследняя структура служит источником развития глиальных клеток и располагается в субвентрикулярной зоне, в основном, в области головки хвостатого ядра и рассасывается по мере донашивания плода, как правило, после 32 недели гестации [229,230,232,234].

Пери- и (или) интравентрикулярные кровоизлияния не характерны для доношенных детей, и в редких случаях они могут возникать у доношенных

новорожденных вследствие неполного обратного развития герминального матрикса, разрыва хориоидальных сплетений, сосудистых мальформаций или опухоли, а также при тромбоцитопатиях. Геморрагический инфаркт в пери вентрикулярном мозговом веществе с последующим формированием порэцефалических кист развивается вследствие тяжелого пери- и (или) интравентрикулярного кровоизлияния. У 15 % новорожденных с пери- и (или) интравентрикулярным кровоизлиянием отмечается унилатеральный геморрагический некроз в перивентрикулярном белом веществе. Причиной этих нарушений является чаще венозный инфаркт, чем ПВЛ [241,242,244].

В настоящее время сформировались 2 основных принципа в подходе к клинической картине перинатальных поражений ЦНС: стадийный (фазовый), преобладающий в зарубежной литературе, и синдромологический, использующийся отечественными исследователями.

В отечественной литературе наиболее распространена классификация по­ражений нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста Ю. Л. Якунина и соавт. [113]. В рамках обсуждаемой классификации как частное проявление патологии нервной системы новорожденных рассматривается гипоксическая энцефалопатия, даются периоды действия вредного фактора: пренатальный (эмбриональный, ранний фетальный) и перинатальный (антенатальный или поздний фетальный, интранатальный и неонатальный). В рубрике, кроме гипоксии, упоминаются родовая травма, инфекция, интоксикация, врожденные нарушения метаболизма, хромосомные аберрации, неуточненные и неклассифицирусмые состояния. Оцениваются три степени тяжести энцефалопатии с расшифровкой патоморфологических и патогенетических механизмов, лежащих в основе этих нарушений. Периодизация болезни включает три этапа: острый период (от 7-10 дней до 1 мес), подострый период, или ранний восстановительный период (до 3 мес), и, наконец, поздний восстановительный период (от 4 мес до 1 года, иногда до 2 лет). Уровни поражения включают оболочки мозга, кору головного мозга,

подкорковые структуры, ствол, спинной мозг, периферические нервы, а также сочетанные формы. В последней рубрике оцениваются клинические синдромы основных периодов энцефалопатии.

Рассматриваемая классификация имеет ряд особенностей, так как она является классификацией негипоксической энцефалопатии и негипоксических поражений головного мозга, а поражений нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста. По сути дела, данная классификация представляет собой перечень или систематику всех возможных состояний патологических нервной системы у детей данного возрастного периода.

Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных, предложенная в 2000 г. отечественными исследователями [17] и базирующаяся на современных научных достижениях и терминологии, используемой в МКБ-10, позволяет, на наш взгляд, применить наиболее обоснованные, дифференцированные и эффективные диагностические подходы к перинатальной патологии ЦНС гипоксически-ишемического генеза, а также дает основу для совершенствования терапевтических и прогностических алгоритмов.

1.2.