Наследственные несфероцитарные гемолитические анемии (врожденная яесфероцигарная анемия, острая гемолитическая анемия Лсдсрера)

Наследственные несфероцитарные гемолитические анемии часто носят семейный характер, передаются по наследству доминантно. Эритроциты больных имеют эндогенный дефект, но морфологически пе изменен!',I Этим они отличаются от сфероцитов при наследствен­ном сфероцитозе, овалоцитон при овалоцитозе, эритро­цитов при серповидноклеточной анемии н таласемпн, при которых эндогенный дефект сочетается с измене­нием формы эритроцитарных клеток.

Клиническая картина включает легкую желтуху, небольшое или умеренно выраженное увеличение пе­чени и иногда селезенки. Во время гемолитического криза общее состояние тяжелое, повышенная темпера тура, резкая одышка, головная боль, моча черная вследствие гемоглобинурни и гемосидеринурии, отме­чается уробилннурия, олигурия, иногда анурия, а так­же предуремическое состояние. Содержание желчных пигментов в соке двенадцатиперстной кишки и кале увеличено. Гемолитическая желтуха начинается через 2—3 ч от начала криза и достигает максимума через 15—20 ч (Г. А. Алексеев).

По данным Doxiadis с соант., несфероцитарная ге­молитическая анемия может проявиться в период HO- ворождейности и симулировать гемолитическую бо­лезнь вследствие резус-конфликта или несовмести­мости по системам ABO. В Греции у ’/з новорожден­ных с тяжелой желтухой можно обнаружить недоста­ток глюкоза-б-фосфатдетндрогеназы при отсутствии

иммунологического конфликта. Гппербклирубииемия бывает при этом настолько велика, что во избежание идерной желтухи приходится прибегать к заменному переливанию крови.

Наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная энзимной недостаточностью, не является однородной группой. В настоящее время опи­сан повышенный гемолиз при недостатке глюкоза-6- фосфат-дегмдрогеназы, пируваткнназы, глютатион— редуктазы, 2,3-дифосфоглиперомутазы, аденозинтри- фосфатазы и др.; более часто встречается несферо­цитарная гемолитическая анемия из-за недостатка глюкоза-б-фосфат-дегпдрогеназы, в сочетании со сни­жением уровня восстановленного глютатиона.

Этиология и патогенез. При наличии недостатка глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы ряд лекарств и дру­гих средств могут вызвать гемолитический криз. К та­ким веществам относятся: 1) примахин, хинин и про­изводные хинина; 2) многие сульфаниламиды; 3) ан­тибиотики и антимикробные вещества: хлорамфеии- кол, пенициллин, фурадонин, фуразолидон, ПАСК, ме­тиленовый синий, а также нафталин; 4) антипире­тики— аспирин, фенацетин, амидопирин, антипирин и др.; 5) гемолптикн — фенилгидразин и его производ­ные; 6) синтетические витамины К, в том числе и во­дорастворимые; 7) бобовые типа victa fava и их пыльца при цветении и 8) бактериальные и вирусные инфекции.

Дефицит энзима глюкоза-б-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах вызывает блок обмена глгокоза-б-фос- фата в пентозпо-фосфатном цикле, причем умень­шается количество никотин-амид-аденин-динуклеотид-

фосфата восстановленного (НАДФ-Н₂) и никотин-аде- нин-динуклеотида восстановленного (НАД-H₂), являю­щихся необходимыми коферментами для восстановле­ния глютатиона; восстановленный глютатион играет важную роль в метаболизме эритроцитов и их защите от преждевременного гемолиза (IO.

При дефиците глюкоза-б-фосфат-дегидрогеназы или при других нарушениях этого цикла уменьшается ко­личество восстановленного глютатиона и уменьшается продолжительность жизни эритроцитов вследствие аутогемолиза.

В нормальных эритроцитарных клетках активность глюкоза-6-фоефат-дегидрогеназы снижается медленно, в течение 120 дней, а в клетках с дефицитом этого энзима активность его исчезает более быстро и про­должительность жизни эритроцитов равна 90 дням при нормальных условиях и гораздо меньше под влиянием указанных выше лекарственных средств и некоторых инфекционных агентов. Обычно не увеличенная при этом заболевании селезенка начинает увеличиваться вследствие чрезмерного гемолиза и тогда могут воз­никать вторично явления гиперспленизма. У больных с недостатком глюкоза-б-фосфат-дегндрогсназы ауто- гемолиз может уменьшаться при добавлении к крови глюкозы, однако это уменьшение не столь велико, как в нормальной крови. Кроме того, при этой форме ане­мии количество аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) не уменьшено. В противоположность этому Hpll гемолитической анемии вследствие недостатка энзима пнруваткнназы уровень АТФ в эритроцитах снижается и не утилизируется глюкоза.

Дефект концентрации глюкоза-6-фосфат-дегидроге- назы распределяется в эритроцитах неравномерно.

В молодых популяциях эритроцитов, в том числе и в ретнкулоцитах, достаточно этого энзима, и они не склонны к гемолизу, в то время, как в старых популя­циях эритроцитов наиболее выражен дефект в метабо­лизме глюкоза-6-фосфата и глютатиона.

Как уже указывалось, при этом заболевании имеет­ся склонность эритроцитов образовывать тельца Гейнне. По мнению Smith, они появляются вследствие окислительных повреждений гемоглобина или стромы эритроцитов. При генетических исследованиях обнару­жено, что среди американских негров тест стабиль­ности глютатиона оказался отрицательным у 14% мужчин и всего лишь у 2% женщин. Эти данные ука­зывают, что наследственная передача через Х-ген свя­зана с полом и имеет характер неполной доминант­ности. Недостаток глюкоза-б-фосфат-дегидрогеназы может быть обнаружен и среди родственников боль­ного. У женщин-гетерозиготов энзимная недостаточ­ность может быть не выражена или имеется несколько сниженная активность глюкоза-6-фосфат-дегидрогс- назы, однако изредка и у них можно обнаружить в крови значительную недостаточность этого энзима.

Локус, ответственный за синтез глюкоза-6-фосфат- дегндрогеназы, находится в А-хромосоме на расстоя­нии 5 моргапит от локуса, повреждаемого при даль­тонизме и на 12 морганит от локуса, повреждающе­гося при гемофилии Λ.

Недавно Ramot и соавт. сообщили, что у некоторых лиц с недостатком в эритроцитах глюкоза-6-фосфат- дегидрогеназы, в лейкоцитах тоже отмечался недо­статок этого энзима. У здоровых уровень глюкоза- 6-фосфат дегидрогеназы колеблется от 1,5 до 3 ед.

Следует иметь в виду, что у некоторых лиц с недо­статочностью глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы при обычной фармакологической дозировке лекарства ге­молитический криз не наступает; гемолиз у них появ­ляется только при повышенной дозировке лекарств; например, для сульфаниламидов — выше 3,6 на курс лечения. Вместе с тем у других больных гемолиз на­ступает и при обычной возрастной дозировке лекарств. Максимальный гемолиз отмечается через 1 — 1 ^l∕₂ пе­дели после приема лекарства, когда происходит лизис старых популяций, затем гибель клеток останавли-

кается, н идет увеличение эритроцитов за счет моло­дых популяций. Дача повторно лекарства в этот пе­риод нарастания эритроцитов не вызывает усиления гемолиза, как это бывает при иммунологических гемо­литических анемиях, так как молодые эритроциты со­держат достаточное количество глюкоза-6-фосфат-де- шдрогеназы и восстановленного глютатиона при не- сфероцитарноп гемолитической анемии.

Элекгропиомикроскопические исследования эритро­цитов показали, что при несфероцитариой гемолитиче­ской анемии имеются изменения мембраны эритроци­тов, которая имеет зернистую структуру в то время как нормальные эритроциты имеют бесструктурную гладкую мембрану фапоп и соавт.).

При патологоанатомических исследованиях отме­чается желтушность кожи, слизистых оболочек и внут­ренних органов. Печень и селезенка увеличены, пол­нокровны. Микроскопически в почках имеются явления иефросклероза, а канальцы почек содержат большое количество гемоглобиновых и зернистых цилиндров. В печени, селезенке и костном мозгу значительное уве­личение макрофагов, содержащих гематин и гсмоси- дерин.

Клинический диагноз устанавливается на основа­нии типичного внутрисосудистого гемолиза, отсутствия морфологических изменений эритроцитов, нормальной осмотической стойкости эритроцитов и ретикулоцитоза. Характерно наступление гемолиза после дачи лекарств или приема конских бобов (фавизм) и обнаружения недостатка глюкоза-б-фосфат-дегндрогеназы и восста­новленного глютатиона в эритроцитах.

Течение болезни зависит от степени гемолиза, со­стояния почек и своевременности патогенетической те­рапии. В случаях благоприятного исхода выздоровле­ние детей наступает через 3—4 недели. Неблагоприят­ный прогноз дают формы, сопровождающиеся шоком π аноксией, а также больные с тяжелыми пораже­ниями почек и уремией.

Лечение. Методом выбора являются трансфузии крови. Рекомендуется таким способом довести уровень

гемоглобина крови больного примерно до 7 г%. Сплен­эктомия не показана, но при вторично развившемся гиперспленизме операция может быть полезна, однако следует помнить, что основной гемолитический про­цесс, связанный с недостатком энзимов в эритроцитах, этим не устраняется. Далее назначаются внутривенные капельные переливання изотонических растворов глю­козы, кровезамещающих жидкостей и низкомолеку­лярных поливинолов с целью выведения из кровяного русла кровяных пигментов и вымывания их из каналь­цев почек.

Для иллюстрации приводим краткое описание боль­ного, бывшего под наблюдением нашей клиники.

Больной C. M., Il лет, в апреле 1969 г. лечился по поводу острого респираторного заболевания парентеральными инъек­циями пенициллина. На 7-й день от начала лечения у него раз­вилась желтуха. Мальчик побледнел, жаловался на недомога­ние, одышку н был госпитализирован н областную больницу. Здесь при исследовании крови у пего оказалось 2 642 200 эритро­цитов, гемоглобина 48 ед., ретикулоцитов — 65‰, лейкоцитов 17 830, п. 11, с. 72, лимф. 10, мои. 5, э. 2, РОЭ 20 лі.и в 1 ч, Би­лирубин 1,9 жа%, реакция непрямая. В моче — следы белка, ре­акция на уробилин положительная. Осмотическая стойкость эри­троцитов 0,38—0,3. У мальчика установлена месфероцлтарвая ге­молитическая анемия. Лечение трансфузиями крови успешное, вы­писан домой во вполне удовлетворительном состоянии C тех пор мальчик ничем не болел, и пенициллин для лечения не применялся. В марте 1972 г., по желанию родителей, мальчик госпитализиро­ван в госпитальную клинику ЛПМИ для гематологического об­следования. Состояние при приеме в клинику удовлетворитель­ное. Телосложение правильное. Кожа и видимые слизистые обо­лочки розового цвета. Упитанность удовлетворительная. На вер­хушке сердца — нежный систолический функциональный шум. Границы сердца нормальны. В легких без отклонений от нормы. І Іечень и селезенка не прощупываются. Физиологические отправ­ления нормальны.

Исследование крови 29/111 1972 г.: эр. — 4 700600, IIb 83 ед., ретикулоцитов—I2‰, л. 5100, э. 3, п. 5, с. 57, лимф 28, мои. 7, РОЭ 6 мм в 1 ч. Тромбоцитов 366 000 в 1 лик³. Время свертыва­ния крови по Mac-Marpo — 8 мин 30 с. Длительность кровотече- 1т«

пня 45 с. Осмотическая стойкость эритроцитов по Лимбеку — 0,48—0,26. Реакции Кумбса прямая и непрямая отрицательны. Средний диаметр эритроцитов — 7,1 мкм. Коагулограмма без осо­бенностей. Биохимические исследования крови: общий белок 6,6 г%, альбумины — 56,4%, глобулины: α∣ — 5,6, «2—10,7, β— 5,6, у — 20,7. С-реактивпый белок +, сяаловые кислоты — 20 ед., холестерин 127 л