Клинико-лабораторные показатели при лечении хронического артрита с использованием биологической терапии
3.4.1. Корреляция клинико-лабораторных показателей у детей с ЮРА, получающих биологическую терапию
При проведении корреляционного анализа выявлена связь уровня гепсидина с показателями клинической и лабораторной воспалительной активности артрита.
Обнаружена сильная положительная корреляция уровня сывороточного гепсидина с количеством припухших суставов (r = 0,60) и количеством болезненных суставов (r = 0,71), а также со скоростью оседания эритроцитов (r = 0,63) и очень сильная положительная корреляция с уровнем С-реактивного белка (r = 0,87). Кроме того, уровень гепсидина очень сильно положительнокоррелирует с количеством лейкоцитов (r = 0,89) и тромбоцитов (r = 0,89), а также отмечается сильная положительная корреляция с абсолютным количеством нейтрофилов (r = 0,79).
Также отмечается связь уровня гепсидина сыворотки с показателями, характеризующими метаболизм железа в организме: определяется очень сильная положительная корреляция с уровнем ферритина сыворотки (r = 0,90), средняя положительная корреляция с уровнем растворимых рецепторов трансферрина (r = 0,51), средняя отрицательная корреляция с уровнем железа сыворотки (r = -0,49) и общей железосвязывающей способностью (r = -0,50).
Кроме того, отмечается связь уровня сывороточного гепсидина с эритроцитарными индексами: сильная отрицательная корреляция со средним объемом эритроцита (r = -0,63) и со средним содержанием гемоглобина в эритроците (r = -0,62).
Показатели, характеризующие корреляцию клинико-лабораторных показателей детей с ювенильным ревматоидным артритом отражены в таблице 3.6.
Таблица 3.6.
Результаты корреляционного анализа клинико-лабораторных показателей у детей с ювенильным ревматоидным артритом, получающих биологическую терапию
| Переменные n=20 | КОС | КБС | СОЭ | C-РБ | Гемоглобин | Эритроциты | MCV | MCH | MCHC | Лейкоциты | АКН | Тромбоциты | рРТф | Железо сыворотки | ОЖСС | Ферритин | Гепсидин |
| КОС | 1,00 | 0,75 | 0,55 | 0,64 | -0,13 | 0,20 | -0,37 | -0,31 | 0,08 | 0,46 | 0,50 | 0,62 | 0,17 | -0,28 | -0,52 | 0,70 | 0,60 |
| КБС | 0,75 | 1,00 | 0,77 | 0,68 | 0,05 | 0,35 | -0,40 | -0,38 | -0,05 | 0,66 | 0,54 | 0,76 | 0,23 | -0,31 | -0,56 | 0,83 | 0,71 |
| СОЭ | 0,55 | 0,77 | 1,00 | 0,64 | 0,13 | 0,23 | -0,26 | -0,26 | 0,08 | 0,58 | 0,54 | 0,56 | 0,10 | -0,07 | -0,40 | 0,70 | 0,63 |
Таблица 3.6.
(продолжение)| C-РБ | 0,64 | 0,68 | 0,64 | 1,00 | -0,11 | 0,40 | -0,50 | -0,55 | -0,24 | 0,76 | 0,72 | 0,81 | 0,30 | -0,39 | -0,54 | 0,91 | 0,87 |
| Гемоглобин | -0,13 | 0,05 | 0,13 | -0,11 | 1,00 | 0,43 | 0,27 | 0,21 | -0,07 | -0,08 | 0,03 | -0,21 | -0,12 | 0,31 | 0,27 | -0,06 | -0,15 |
| Эритроциты | 0,20 | 0,35 | 0,23 | 0,40 | 0,43 | 1,00 | -0,70 | -0,78 | -0,51 | 0,60 | 0,62 | 0,49 | 0,71 | -0,47 | 0,16 | 0,35 | 0,43 |
| MCV | -0,37 | -0,40 | -0,26 | -0,50 | 0,27 | -0,70 | 1,00 | 0,94 | 0,20 | -0,73 | -0,66 | -0,66 | -0,81 | 0,73 | 0,17 | -0,48 | -0,63 |
| MCH | -0,31 | -0,38 | -0,26 | -0,55 | 0,21 | -0,78 | 0,94 | 1,00 | 0,50 | -0,74 | -0,69 | -0,71 | -0,83 | 0,69 | 0,01 | -0,46 | -0,62 |
| MCHC | 0,08 | -0,05 | 0,08 | -0,24 | -0,07 | -0,51 | 0,20 | 0,50 | 1,00 | -0,27 | -0,27 | -0,31 | -0,41 | 0,23 | -0,36 | -0,02 | -0,10 |
| Лейкоциты | 0,46 | 0,66 | 0,58 | 0,76 | -0,08 | 0,60 | -0,73 | -0,74 | -0,27 | 1,00 | 0,93 | 0,89 | 0,60 | -0,66 | -0,42 | 0,74 | 0,89 |
| АКН | 0,50 | 0,54 | 0,54 | 0,72 | 0,03 | 0,62 | -0,66 | -0,69 | -0,27 | 0,93 | 1,00 | 0,77 | 0,52 | -0,55 | -0,37 | 0,65 | 0,79 |
| Тромбоциты | 0,62 | 0,76 | 0,56 | 0,81 | -0,21 | 0,49 | -0,66 | -0,71 | -0,31 | 0,89 | 0,77 | 1,00 | 0,55 | -0,64 | -0,37 | 0,80 | 0,89 |
| рРТф | 0,17 | 0,23 | 0,10 | 0,30 | -0,12 | 0,71 | -0,81 | -0,83 | -0,41 | 0,60 | 0,52 | 0,55 | 1,00 | -0,64 | 0,16 | 0,24 | 0,51 |
| Железо сыв. | -0,28 | -0,31 | -0,07 | -0,39 | 0,31 | -0,47 | 0,73 | 0,69 | 0,23 | -0,66 | -0,55 | -0,64 | -0,64 | 1,00 | 0,23 | -0,32 | -0,49 |
| ОЖСС | -0,52 | -0,56 | -0,40 | -0,54 | 0,27 | 0,16 | 0,17 | 0,01 | -0,36 | -0,42 | -0,37 | -0,37 | 0,16 | 0,23 | 1,00 | -0,65 | -0,50 |
| Ферритин | 0,70 | 0,83 | 0,70 | 0,91 | -0,06 | 0,35 | -0,48 | -0,46 | -0,02 | 0,74 | 0,65 | 0,80 | 0,24 | -0,32 | -0,65 | 1,00 | 0,90 |
| Гепсидин | 0,60 | 0,71 | 0,63 | 0,87 | -0,15 | 0,43 | -0,63 | -0,62 | -0,10 | 0,89 | 0,79 | 0,89 | 0,51 | -0,49 | -0,50 | 0,90 | 1,00 |
* выделены статистически значимые показатели (p < 0,05)
КОС - количество отечных суставов
КБС - количество болезненных суставов
3.4.2.
Клинико-лабораторные показатели, позволяющие определить клиническую форму ЮРА у пациентов, получающих биологическую терапиюВ группу больных, получающих биологическую терапию вошли пациенты с полиартикулярной и системной формами ювенильного ревматоидного артрита. С помощью дисперсионного анализа в этих двух группах были выявлены статистически достоверные различия средней дисперсии (p < 0,05) для следующих показателей: СОЭ (F=17,94033, p=0,000028), уровень С-РБ (F=9,23912, p=0,002558), концентрация гемоглобина (F=18,80049, p=0,000018), количество эритроцитов (F=7,26289, p=0,007307), средний объем эритроцита (F=12,28139, p=0,000630), среднее содержание гемоглобина в эритроците (F=4,57362, p=0,034323), количество лейкоцитов (F=23,79745, p=0,000001), и тромбоцитов (F=17,01765, p=0,000044), уровень ферритина сыворотки (F=9,87128, p=0,002018). Результаты дисперсионного анализа отражены в таблице 3.7.
3.4.3. Предикторы ответа на проводимую терапию
В группе больных, получающих биологическую терапию, в зависимости от ответа на проводимую терапию все исследования были разделены на 2 подгруппы: с удовлетворительным ответом - ACR 50 и более, и пациенты с неудовлетворительным ответом на проводимую терапию - ACR менее 50. Был проведен дисперсионный анализ для определения различия в этих двух подгруппах. Результаты дисперсионного анализа представлены в таблице 3.8.
В ходе исследования в этих подгруппах было выявлено статистически значимое различие средних дисперсий для следующих показателей: количество лейкоцитов (F=35,69036, p=0,000000), абсолютное количество нейтрофилов (F=34,93534, p=0,000001), СОЭ (F=26,66056, p=0,000006), количество
болезненных суставов (F=25,51311, p=0,000008), уровень С-РБ (F=16,90629, p=0,000174), количество тромбоцитов (F=16,65649, p=0,000196), количество припухших суставов (F=14,42070, p=0,000444), абсолютное количество
моноцитов (F=12,28511, p=0,001120), абсолютное количество лимфоцитов (F=11,69040, p=0,001433).
Таблица 3.7.
Результаты дисперсионного анализа в группе детей, получающих биологическую терапию (зависимая переменная - клиническая форма ЮРА)
| Сумма квадратов эффекта | Степени свободы | Средний квадрат эффекта | Сумма квадратов ошибок | Степени свободы ошибок | Средний квадрат ошибок | F-критерий | p | |
| Возраст | 22 | 1 | 22 | 6893 | 445 | 15,5 | 1,43 | 0,232050 |
| КОС | 0 | 0 | 2682 | 90 | 29,8 | 0,00 | ||
| КБС | 0 | 0 | 39572 | 90 | 439,7 | 0,00 | ||
| СОЭ | 5832 | 1 | 5832 | 141081 | 434 | 325,1 | 17,94 | 0,000028 |
| C-РБ | 10999 | 1 | 10999 | 394064 | 331 | 1190,5 | 9,24 | 0,002558 |
| Концентрация гемоглобина | 4591 | 1 | 4591 | 108420 | 444 | 244,2 | 18,80 | 0,000018 |
| Гематокрит | 0 | 0 | 0 | 87 | 0,0 | 0,00 | ||
| Количество эритроцитов | 2 | 1 | 2 | 140 | 444 | 0,3 | 7,26 | 0,007307 |
| MCV | 282 | 1 | 282 | 2958 | 129 | 22,9 | 12,28 | 0,000630 |
| MCH | 16 | 1 | 16 | 455 | 131 | 3,5 | 4,57 | 0,034323 |
| MCHC | 0 | 0 | 13057 | 85 | 153,6 | 0,00 | ||
| Количество лейкоцитов | 622 | 1 | 622 | 11600 | 444 | 26,1 | 23,80 | 0,000001 |
| АКН | 0 | 0 | 279 | 85 | 3,3 | 0,00 | ||
| Количество тромбоцитов | 480428 | 1 | 480428 | 12280561 | 435 | 28231,2 | 17,02 | 0,000044 |
| Количество ретикулоцитов | 0 | 0 | 7 | 29 | 0,2 | 0,00 | ||
| рРТф | 0 | 0 | 3 | 34 | 0,1 | 0,00 | ||
| Железо сыворотки | 45 | 1 | 45 | 4966 | 68 | 73,0 | 0,61 | 0,435774 |
| ЛЖСС | 60 | 1 | 60 | 10038 | 58 | 173,1 | 0,35 | 0,557784 |
| ОЖСС | 148 | 1 | 148 | 6576 | 58 | 113,4 | 1,31 | 0,257541 |
| Ферритин сыворотки | 2438095 | 1 | 2438095 | 37542277 | 152 | 246988,7 | 9,87 | 0,002018 |
| Гепсидин сыворотки | 0 | 0 | 86236 | 24 | 3593,2 | 0,00 |
* жирным курсивом выделены статистически значимые показатели
Таблица 3.8.
Результаты дисперсионного анализа в группе детей, получающих биологическую терапию (зависимая переменная - ответ на проводимую терапию)
| Сумма квадратов эффекта | Степени свободы | Средний квадрат эффекта | Сумма квадратов ошибок | Степени свободы ошибок | Средний квадрат ошибок | F-критерий | p | |
| Возраст | 2,0 | 1 | 2,0 | 717,7 | 44 | 16,312 | 0,12 | 0,730785 |
| КОС | 263,0 | 1 | 263,0 | 802,6 | 44 | 18,241 | 14,42 | 0,000444 |
| КБС | 8642,5 | 1 | 8642,5 | 14904,9 | 44 | 338,748 | 25,51 | 0,000008 |
| СОЭ | 1408,1 | 1 | 1408,1 | 2324,0 | 44 | 52,817 | 26,66 | 0,000006 |
| C-РБ | 3478,5 | 1 | 3478,5 | 8847,3 | 43 | 205,750 | 16,91 | 0,000174 |
| Концентрация гемоглобина | 134,4 | 1 | 134,4 | 2711,5 | 43 | 63,057 | 2,13 | 0,151512 |
| Гематокрит | 0,0 | 1 | 0,0 | 0,0 | 43 | 0,001 | 0,12 | 0,733018 |
| Количество эритроцитов | 0,0 | 1 | 0,0 | 3,2 | 43 | 0,074 | 0,44 | 0,512586 |
| MCV | 10,1 | 1 | 10,1 | 1245,9 | 42 | 29,664 | 0,34 | 0,562385 |
| MCH | 10,3 | 1 | 10,3 | 148,4 | 42 | 3,534 | 2,91 | 0,095172 |
| MCHC | 457,5 | 1 | 457,5 | 5772,8 | 42 | 137,448 | 3,33 | 0,075220 |
| Количество лейкоцитов | 116,2 | 1 | 116,2 | 140,0 | 43 | 3,255 | 35,69 | 0,000000 |
| АКН | 57,1 | 1 | 57,1 | 67,1 | 41 | 1,636 | 34,94 | 0,000001 |
| Абсолютное количество лимфоцитов | 6,6 | 1 | 6,6 | 23,1 | 41 | 0,564 | 11,69 | 0,001433 |
| Абсолютное количество моноцитов | 0,2 | 1 | 0,2 | 0,8 | 41 | 0,020 | 12,29 | 0,001120 |
| Количество тромбоцитов | 121678,7 | 1 | 121678,7 | 306817,7 | 42 | 7305,183 | 16,66 | 0,000196 |
| Количество ретикулоцитов | 0,3 | 1 | 0,3 | 1,5 | 8 | 0,188 | 1,50 | 0,255637 |
| рРТф | 0,1 | 1 | 0,1 | 0,8 | 11 | 0,074 | 0,70 | 0,421077 |
| Железо сыворотки | 371,1 | 1 | 371,1 | 1585,1 | 12 | 132,093 | 2,81 | 0,119537 |
| ЛЖСС | 394,7 | 1 | 394,7 | 2009,4 | 12 | 167,448 | 2,36 | 0,150655 |
| ОЖСС | 0,4 | 1 | 0,4 | 503,2 | 12 | 41,933 | 0,01 | 0,927491 |
| Ферритин сыворотки | 2410,0 | 1 | 2410,0 | 9456,6 | 12 | 788,047 | 3,06 | 0,105840 |
| Гепсидин сыворотки | 3821,9 | 1 | 3821,9 | 13421,8 | 5 | 2684,367 | 1,42 | 0,286314 |
* жирным курсивом выделены статистически значимые показатели
3.4.4.
Клинико-лабораторные показатели, позволяющие определить выбор вида биологической терапии у пациентов с ЮРАКроме того, пациенты, получающие биологическую терапию ювенильного ревматоидного артрита, в зависимости от вида биологической терапии были разделены на две подгруппы: терапия тоцилизумабом (анти-ИЛ-6) и терапия голимумабом (анти-ФНО). Были определены прогностические показатели, определяющие характер биологической терапии.
Всего было проанализировано 122 исследования, из них 42 у детей, получающих терапию тоцилизумабом (34,4%) и 80 исследований у пациентов, получающих терапию голимумабом (65,6%) (таблица 3.9.).
Таблица 3.9.
Распределение детей получающих стандартную терапию ЮРА в зависимости от концентрации гемоглобина
| Подгруппа | Доля исследований | Количество исследований |
| Тоцилизумаб (анти-ИЛ-6) | 0,344262 | 42 |
| Г олимумаб (анти-ФНО) | 0,655738 | 80 |
Исследования были проанализированы по 13 показателям: количество припухших суставов, количество болезненных суставов, скорость оседания эритроцитов, уровень С-реактивного белка, концентрация гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, абсолютное количество нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов.
Был проведен дискриминантный анализ и на основании исследуемых показателей была определена априорная вероятность того, что пациент будет получать терапию тоцилизумабом или терапию голимумабом.
При проведении анализа к подгруппе больных, получающих тоцилизумаб было отнесено 46 исследований, из них 7 ошибочно - из подгруппы детей, получающих голимумаб. К подгруппе пациентов, получающих голимумаб было отнесено 76
исследований, из них 3 ошибочно - из подгруппы больных, получающих тоцилизумаб (таблица 3.10.).
Таблица 3.10.
Результаты дискриминантного анализа у пациентов с ЮРА, в зависимости от вида биологической терапии (n=122)
| Подгруппы | Тоцилизумаб (анти-ИЛ-6) | Г олимумаб (анти-ФНО) |
| Тоцилизумаб (анти-ИЛ-6) | 39 (92,9%) | 7 (9,6%) |
| Г олимумаб (анти-ФНО) | 3 (7,1%) | 73 (90,4%) |
* в строках предсказанные значения, в столбцах - наблюдаемые.
Таким образом, на основании перечисленных выше данных, можно с высокой вероятностью определить тип биологической терапии у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. При этом, ошибка при назначении тоцилизумаба у пациентов с ЮРА составит 7,1%, а при назначении голимумаба - 9,6%.
Также был определен рейтинг значимости прогностических показателей, определяющих характер биологической терапии у детей с ювенильным ревматоидным артритом.
Наиболее значимым прогностическим показателем, определяющим характер биологической терапии у пациентов с ЮРА является скорость оседания эритроцитов, на втором месте - количество тромбоцитов, на третьем - количество припухших суставов, далее в порядке уменьшения значимости следуют: количество лейкоцитов, концентрация гемоглобина, количество болезненных суставов, уровень С-реактивного белка, абсолютное количество моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, наименьшей прогностической значимостью обладает количество эритроцитов. Результаты исследования представлены на рисунке 3.5.
3.4.5. Клинико-лабораторные показатели, определяющие уровень сывороточного гепсидина
В группе детей, получающих биологическую терапию была определена детерминированность дисперсии гепсидина сыворотки следующими предикторами: скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, концентрация гемоглобина, гематокрит, количество эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средний объем эритроцита, средняя концентрация гемоглобина в эритроците, количество лейкоцитов, абсолютное количество нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов, уровень растворимых рецепторов трансферрина и железа сыворотки, общая железосвязывающая способность сыворотки, уровень ферритина сыворотки.
Был проведен множественный пошаговый регрессионный анализ, где в качестве зависимой переменной был выбран гепсидин сыворотки, а в качестве независимых - перечисленные выше предикторы.
Было определено, что уровень ферритина сыворотки, количество эритроцитов, уровень С-реактивного белка, средняя концентрация гемоглобина в эритроците, уровень растворимых рецепторов трансферрина, общая железосвязывающая способность сыворотки, средний объем эритроцита, количество лейкоцитов, концентрация гемоглобина и показатель гематокрита на 96% объясняют дисперсию уровня сывороточного гепсидина. Однако, статистически значимыми показателями являются: уровень ферритина сыворотки и растворимых рецепторов трансферрина, общая железосвязывающая способность сыворотки, количество лейкоцитов и гематокрит.Причем наибольший относительный вклад в дисперсию уровня гепсидина сыворотки вносит показатель гематокрита (Beta = 1,08), далее следуют уровень ферритина сыворотки (Beta = 0,76), количество лейкоцитов (Beta = 0,41) и уровень растворимых рецепторов трансферрина (Beta = 0,39).
Если оценивать независимый вклад каждой управляющей переменной в дисперсию уровня гепсидина сыворотки, то наибольший регрессионный коэффициент наблюдается у показателя гематокрита (B = 2855,07), следующий по значимости - уровень растворимых рецепторов трансферрина (B = 79,38), затем следует количество лейкоцитов (B = 8,78) и уровень ферритина сыворотки (B = 0,89). Результаты исследования представлены в таблице 3.11.
Результирующий график показывает, что значения предсказания гепсидина сыворотки, в общем, хорошие - большая часть значений попадает в 95% доверительный интервал, причем как для малых значений гепсидина сыворотки, так и для больших и в меньшей степени для средних. Результаты представлены на рисунке 3.6.
Таблица 3.11.
Факторы, определяющие дисперсию гепсидина сыворотки
(данные регрессионного анализа)