ВОЗНИКАЕТ ЛИ ОПУХОЛЬ ИЗ ОДНОЙ КЛЕТКИ ИЛИ ЖЕ ИЗ МНОГИХ КЛЕТОК КРОВЕТВОРНОЙ ТКАНИ?
За последние 15—20 лет установлен ряд фактов, позволяющих опровергнуть еще недавно казавшееся незыблемым положение о множественном («системном») возникновении опухоли при лейкозе.
Ошибочному представлению об аутохтонном повсеместном возникновении лейкоза во многом способствовал тот факт, что это заболевание диагносцируется в период разгара, когда имеет место уже глубокое поражение всей кроветворной системы. В пользу клоновой природы лейкоза (т.е. его происхождения из одной клетки) свидетельствуют следующие факты:1. При воздействии ионизирующей радиации наблюдается учащение не всех, а лишь отдельных видов лейкозов. Так вследствие облучения радиоактивным фосфором (при лечении эритремии) учащается острый лейкоз, при этом опухолевые клетки несут специфические хромосомные нарушения — кольца. В Хиросиме и Нагасаки в 7,5 раза возросла заболеваемость острым лейкозом и хроническим миелозом,
2. Среди опухолей системы крови есть миеломная болезнь (или макро- глобѵлинсмия Вальденстрема), характеризующаяся однотипностью синтезируемого белка. Это говорит о том, что миеломные клетки больного по белковому синтезу ВСЕ ОДНОТИПНЫ и исходят из одной мутировавшей родоначальной клетки (согласно Мк Ф. Бернетту).
3. При анализе хронического миелолейкоза у мозаиков (т.е. у людей, содержащих в организме 2 рода клеток по своему хромосомному составу 46 и 47) было найдено, что специфический для этого лейкоза хромосомный маркер Ph-хромосома появляется не во всех клетках костного мозга, а только в тех из них, которые содержат 46 хромосом.
То же самое было показано и с помощью фермента глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы, существующего в двух разновидностях А и В. У некоторых людей имеются клетки с А и клетки с В ферментом — т.е. они являются мозаиками. Если у них развивается лейкоз (хронический миелолейкоз), то в лейкемичных клетках находят всегда 1 фермент (или А, или В), т.е.
лейке- мичные клетки — потомки одной клетки. В противном случае (если бы речь шла о системной множественной патологии) находили бы лейкемичные клетки с А и лейкемичные клетки с В формой фермента.4. Когда исследователи научились отличать Т- и В-лимфоциты друг от друга, удалось показать моноклоновую природу и хронического лифолей- коза. Известно, что в норме В лимфоциты продуцируют различные иммуноглобулины (при этом на поверхности данного 1-го лимфоцита содержится 1 или 2 класса иммуноглобулинов). Было показано, что при хроническом В- лимфолейкозе на мембране всей массы лимфоцитов обнаруживаются иммуноглобулины одного, реже двух классов одинаковых для ВСЕХ клеток. Однотипный характер продукции иммуноглобулинов подтверждает происхождение и этого вида лейкозов из одной клетки.
Все приведенные данные свидетельствуют, что в основе лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых стволовых клеток, а появление вначале одной, а затем уже множества автономных клеток — клона лейкозных клеток.
При помощи математического моделирования Mauer (1973) показал, что для создания популяции в 10 клеток (или 1 кг) из одной клетки необходимой для манифестации лейкоза, требуется 3,5 года.
Исходя из общности опухолевого процесса и лейкоза, следует, что лейкоз подчиняется шести правилам опухолевого роста, сформулированным Фулдсом (Foulds, 1949) — см. раздел «Патофизиология опухолевого роста». А. И. Воробьев в 1965 г. к этим шести правилам Фулдса, в полной мере применимым и к лейкозам, добавил семь правил, характерных только для лейкоза. Появление этих правил связано с особенностями кроветворной ткани.
Правило 1. Важнейшей особенностью прогрессии лейкозов является угнетение нормального кроветворения, иногда всех ростков, иногда избирательно гранулоцитарного, тромбоцитарного или эритроцитарного.
Для понимания феномена угнетения нормального кроветворения обычно предлагают несколько объяснений, среди которых чаще всего используют:
— теорию вытеснения лейкозными клетками нормальных кроветворных клеток (проблема «занятого места»);
— теорию конкуренции за питание между нормальными и патологическими клетками.
Но в последние годы все большее распространение получило следующее объяснение. Экспериментально было показано, что угнетение нормального кроветворения связано не с увеличением вообще всех лейкозных клеток, а только с увеличением бластных форм (т.е. клеток 2-го и 3-го классов). Дифференцировка стволовой полипотентной клетки в том или ином направлении зависит от количества клеток-предшественников 2-го и 3-го классов в данном месте: избыток этих клеток тормозит, а недостаток стимулирует дифференцировку поли- потентных клеток. При лейкозе же происходит накопление в кроветворной ткани большого количества качественно измененных бластных клеток (2-го и 3-го классов), которые, однако, сохраняют свойства нормальных клеток этого класса тормозить дифференцировку стволовых клеток. Это и приводит к торможению дифференцировки нормальных стволовых клеток в нормальные клетки 2-го и 3-го классов, что и вызывает угнетение нормального кроветворения.
Правило 2. Неотъемлемым свойством прогрессии лейкоза является наличие бластного криза, т.е. смена дифференцированных клеток (например, гранулоцитов при хроническом миелолейкозе или эритроцитов при эритре- мии) бластными — молодыми, с нежным структурным ядром клетками.
Правило 3. Общим свойством бластных клеток при острых лейкозах и бластных кризах является утрата ферментативной специфичности.
Правило 4. Закономерным является изменение ядра и цитоплазмы лейкозных бластных клеток: вместо круглых появление неправильных форм ядер, увеличение площади как ядра, так и цитоплазмы.
Правило 5. По мере прогрессии опухоли лейкозные клетки приобретают способность расти вне органов гемопоэза: пролифераты из опухолевых клеток появляются в коже, почках, мозговых оболочках и т.п.
Правило 6. Нарастание процесса характеризуется выходом бластных элементов в кровь (нередко они отсутствуют при диагностировании лейкоза или до рецидива), переходом от лейкопении к лейкоцитозу.
Правило 7. В условиях применения цитостатической терапии характерным является скачкообразный или постепенный уход опухоли из-под контроля цитостатическими воздействиями (т.е. используемые цитостатики оказываются неэффективными.).