Пильноранговая специфическая регуляция кроветворения
занимает центральное место начиная с коммитированных клеток. При этом для каждого ростка имеются свои механизмы.
Эритропоэз регулируется эритропоэтином, бурстстимулирующей активностью, ингибитором эритропоэза и эритроцитарными кейлонами (челона- ми), антикейлонами (античелонами).
ЭРИТРОПОЭТИН — относится к группе гликопротеинов, синтезируется главным образом в ночках, однако имеется и внепочечное его образование (макрофаги). Стимулом к повышенной продукции эритропоэтина служит гипоксия, развивающаяся при многих патологических процессах и состояниях (кислородная недостаточность, кровопотеря, введение гемолитических ядов и т.д.). Он действует главным образом на чувствительные к нему эритроидные клетки, побуждая часть их к вступлению в терминальное созревание с образованием проэритробластов, дифференцировка которых приводит к появлению зрелых эритроцитов, повышает синтез гемоглобина и ускоряет созревание клеток эритрона. Из предположительно 18 делений, проходящих в процессе превращения стволовой клетки в зрелый эритроцит, эритропоэтин существенно стимулирует заключительные 8—10 делений. Однако его действие не ограничивается только эритроидными клетками, но распространяется и на структуры, формирующие архитектонику костного мозга. Этот гормон вызывает сокращение адвентициальных клеток, покрывающих большую часть стенки венозных костномозговых синусов, превращение трехелойной ее структуры в однослойную, увеличение в ней размера и числа пор, что в конечном счете уменьшает костномозговой гематопаренхиматозный барьер и облегчает миграцию клеток из гемопоэтической ткани в общую систему циркуляции.
БУРСТСТИМУЛИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ — вещество (а возможно, и группа веществ), связанное с гликопротеинами, вырабатывается Т-лим- фоцитами, стимулирует пролиферацию бурстобразующих эритроидных единиц — БОЕ-Э.
ИНГИБИТОР ЭРИТРОПОЭЗА— в повышенном количестве вырабатывается при повышении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, при полицитемии, по химической природе относится к альбуминам.
Он угнетает пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток, вероятно, нейтрализует эритропоэтин, по мнению же некоторых авторов, образует комплекс с эритропоэтином и тем самым не дает гормону проникнуть в545
18 Заказ N° 1178
клетку, а возможно, действует, в клегке либо угнетая ген-репрессор, либо препятствуя синтезу мРНК, либо тормозя внутриклеточные процессы фосфорилирования и угнетая активность цАМФ.
Ингибитор, как и эритропоэтин, вырабатывается в почках, а возможно в лимфатической системе и селезенке.
КЕЙЛОНЫ (челоны, халоны) — от chalon (англ.) — это внутренний секрет клетки, осуществляющий контроль за пролиферацией путем ингибирования активности клеток того же типа. Кейлоиы выделяются зрелыми клетками (в данном случае эритроцитами) и действуют на более молодые предшественники. Кроме кейлонов из эритроцитов, выделены и антикейлоны. Обе группы веществ оказывают эффект (однако разнонаправленный) в фазе перехода клетки из Gi в S.
Лейкопоэз контролируется колониестимулирующим фактором, лейко- поэтинами, ингибитором лейкопоэза, кейлонами.
КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР — КСФ в культуре костного мозга стимулирует образование колоний гранулоцитов-макрофагов. Его концентрация в крови возрастает при всех состояниях, требующих мобилизации лейкоцитов (воспаление, лейкаферез, микробный эндотоксин и др.). Он образуется клетками костного мозга, лимфоцитами, макрофагами, клетками жировой ткани, стенкой сосудов и т.д. КСФ вырабатывается в двухэтапном процессе. Во-первых, малые количества определенных КСФ (интерлейкин-6, или ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор — ГМ-КСФ, фактор стволовых клеток — ФСК и Flt-3-ли- ганд) непрерывно продуцируются стромальными клетками костного мозга, вероятно, в ответ на стимуляцию белками плазмы, тем самым определяя основной гемопоэз, который поддерживает количество клеток крови в нормальной диапазоне. Во-вторых, секреция КСФ значительно возрастает в ответ на инфекцию. Иными словами, бактериальные и вирусные продукты активируют моноциты, которые затем секрегируют интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли-альфа (ΦΗΟ-α), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и собственно макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ).
Эти продукты, в свою очередь, стимулируют дополнительную секрецию КСФ. ИЛ-1. кроме того, помимо антигенной стимуляции специфических рецепторов активирует секрецию ГМ-КСФ и интерлейкина-3 (ИЛ-3) Т-клеток. ИЛ-1 и ФНО-а стимулирует фибробласты и эндотелиальные клетки стромального микроокружения костного мозга к увеличению секреции ими ИЛ-6, ГМ-КСФ и Г-КСФ.Все перечисленные гемопоэтические ростковые факторы (или цитокины) напрямую увеличивают количество циркулирующих нейтрофилов, моноцитов и плазматических клеток и активируют эти клетки в процессе созревания.
ЛЕЙКОПОЭТИНЫ — специфические для каждого вида клеток белого ряда стимуляторы, что подчеркивают в их названии: нейтрофилопоэтин, лимфопоэтин, эозинофилопоэтин, базофилопоэтин. Детальное исследование этой группы регуляторов лейкопоэза позволило установить их химическую природу и физиологический эффект, но в результате пришлось отказаться от этих обобщающих терминов.
Сейчас признается, что нейтрофилопоэз стимулируется ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-С ИЛ-3 и ФНО-а.
В продукции эозинофилов главную индуктивную роль играет интерлейкин-5 (ИЛ-5), в меньшей степени ИЛ-3, ГМ-КСФ.
Базофилы и тучные клетки непосредственно стимулируются ФСК и ИЛ-3.
Моноцитопоэз— ГМ-КСФ, М-КСФ, ИЛ-3.
Лимфоциты: В-клетки — ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ГМ-КСФ и ФСК, а Т-клет- ки — ИЛ-2 и антигенами.
ИГИБИТОР ЛЕИКОПОЭЗА — вырабатывается в селезенке и угнетает синтез ДНК в клетках гранулоцитарного ряда.
КЕЙЛОНЫ И АНТИКЕЙЛОНЫ — вырабатываются зрелыми клетками белого ряда. Выделение и изучение лимфоцитарного кейлона дало толчок разработке теории кейлонов.
Тромбопитопоэз — его регуляторы изучены менее всего. Известно, что имеется МЕГАКАРИОЦИТОПОЭТИН — фактор пролиферации мегакари- оцитов (стимулирует их пролиферацию, но не влияет на число тромбоцитов в крови), ТРОМБОЦИТОЗИН— фактор, стимулирующий образование тромбоцитов, ФАКТОР, СТИМУЛИРУЮЩИЙ ВЫХОД ТРОМБОЦИТОВ ИЗ КОСТНОГО МОЗГА В ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ, И ИНГИБИТОР ТРОМБОЦИТОПОЭЗА. Кроме того, ИЛ-3 стимулируют митозы кле- ток-предшественников мегакариоцитарного ряда, а ИЛ-6 и ИЛ-11 отшну- ровку тромбоцитов от мегакариоцитов.