ОПУХОЛЕВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ (ЛЕЙКОЗЫ)

В 1845 г. впервые в мире великий Virchow описал у человека заболевание, которое характеризовалось резким увеличением числа белых кровяных телец и дал этой болезни два названия «лейкемия» и «белокровие».

В 1868—1878 гг. Neumann установил, что патология при лейкемии локализована в костном мозгу. А так как термин лейкемия не отражает сущности процесса, то в 1921 г. Ellerman предложил термин «лейкоз», указывающий на системную гиперплазию кроветворной ткани. Долгое время лейкозы рассматривали как патологию белой крови, однако теперь отказались or такого понимания лейкозов. Сегодня лейкозы рассматривают как опухоли, возникающие из кроветворных клеток (как белого, так и красного, и мегака- риоцитарного рядов) и. как правило, поражающие костный мозг.

Источником опухолевого роста при лейкозе могут быть любые клетки 2-го 3-го и 4-го классов по схеме кроветворения И. Л. Черткова и А. И. Воробьева.

В настоящее время опухолевая природа лейкоза является общепризнанной.

Известным доказательством опухолевой природы являются следующие моменты:

1. Существование лейкозов с опухолевидными разрастаниями (сарко- лейкоз, хлорлейкоз).

2. Наблюдающиеся случаи сочетания лейкоза с другими злокачественными новообразованиями (раком, саркомой).

3. Снижение канцеролитических свойств сыворотки крови (т, е. способности ингибировать рост опухоли) как у больных лейкозами, так и злокачественными новообразованиями.

4. Экспериментальное воспроизведение лейкозов канцерогенными веществами.

Экспериментально установлено, что при введении белым мышам одних и тех же канцерогенных веществ в одних случаях развивается злокачественная опухоль, в других лейкоз, а иногда имеет место их сочетание.

5. Однотипность некоторых биохимических изменений в тканях, имеющих место как при лейкозах, так и при опухолях (снижение окислительных процессов, преобладание анаэробного гликолиза, нарушения нуклеопроте- идного обмена).

6. Сходство лейкозных клеток со злокачественными:

а) как опухолевые, так и лейкозные клетки характеризуются нарушением созревания и тенденцией к анаплазии (ana — обратно, plasis — образование; т.е. изменение клеток в сторону их обратного развития и уподобление недифференцированным формам),

б) очаги кроветворной ткани появляются в других органах, в которых в норме кроветворение не осуществляется (правда, сначала они появляются в органах, выполнявших кроветворную функцию в период эмбриогенеза, — например печени, а также в селезенке и позднее в других органах). Это явление получило название лейкемической метаплазии (metaplasein— стойкое изменение типа ткани). Но метаплазия характерна и для опухолевых клеток.

в) поскольку стволовая клетка и, по-видимому, ее более дифференцированные потомки — клетки-предшественники отдельных ростков кроветворения — способны и в нормальных условиях выходить в кровяное русло, перемещаться в разные участки тела, вновь фиксироваться в костном мозге и продолжать там свое развитие, то и опухоли, возникшие из кроветворных клеток, с самого начала способны к переносу, т.е. метастазированию.

Таким образом, согласно опухолевой природе— лейкоз представляет собой своеобразную форму бластоматозного (опухолевого) процесса, т.е. является частной формой злокачественных новообразований, связанных общей патофизиологической сущностью.

Описание каждого заболевания принято начинать с обсуждения причины (или причин), его вызывающей. Однако попытки найти какую-то одну причину или группу однотипных причин опухолей вообще, и лейкозов в частности, по своей бесплодности могут конкурировать, как считает А. И. Воробьев, разве что с поисками Атлантиды. И все же сегодня нам известны несколько групп этиологических факторов, решающая роль которых в патогенезе лейкоза не вызывает сомнения. Это:

1. Вирусы (выделено 3 штамма вируса лейкоза кур, 7 штаммов вируса лейкоза мышей, вирус лейкоза обезьян и т.д.).

2. Химические канцерогенные вещества (одно и то же вещество вызывает и опухоль и лейкоз).

3. Ионизирующая радиация (известен лейкоз радиологов и ренЇГейоло- гов_у от которого погибла М. Складовская-Кюри; в Хиросиме и-Нагасаки заболеваемость острым лейкозом возросла в 7,5 раза).

4. Генная патология.

Хотя нам мало, что известно об этиологии лейкоза, в патогенезе этого заболевания мы ориентируемся гораздо лучше. Ключевым звеном патогенеза лейкоза служит соматическая мутация клеток крови, к которой приводят самые разнообразные причины. Необратимые изменения в генетическом аппарате клетки наследуются последующими поколениями кроветворных клеток, что и лежит в основе образования клона, обладающего новыми, патологическими свойствами. Наличие соматической мутации наглядно было продемонстрировано для ряда острых лейкозов.

В 1960 г. Ноуэлл и Хангерфорд открыли изменения хромосомного набора у больных хроническим миелолейкозом. Оказалось, что одна из маленьких хромосом 21-й пары имеет явно уменьшенные размеры (делеция длинного плеча малой акроцентрической хромосомы 21-й пары). Предполагается, что в хромосомах 21-й пары имеются гены, контролирующие нормальное развитие клеток крови; утрата же участка хромосомы приводит к нарушению процесса дифференцировки при сохраненной способности к про- лиферции. Таким образом, хронический миелолейкоз представляет собой моноклоновую опухоль, характеризующуюся наличием в клетках крови и костного мозга филадельфийской (Ph) хромосомы. В более редких случаях могут быть обнаружены и другие дополнительные аномалии хромосом (например, наличие двух филадельфийских хромосом в клетке).

Для острого лейкоза характерным является наличие анеуплоидии (т.е. изменение числа хромосом) с наличием разного количества хромосом — от 40 до 65. Так у больных с острым лимфобластным лейкозом анеуплоидия может наблюдаться в 77% случаев. Наиболее часто анеуплоидия (гилерпло- идная) обнаруживается в группах хромосом 6—12; 13—15; 21—22. Было установлено, что трисомия по 21-й паре хромосом имеется при болезни Дауна (монголизме) во всех клетках тела.

При наличии острого лейкоза у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого — 25%; если лейкоз развился до 5 лет, то она возрастает до 50%, в том случае, если патология выявляется в возрасте до 1 года, она приближается к 100%.

Описаны изменения количества и формы хромосом при экспериментальном лейкозе у мышей и крыс, вызванном ионизирующей радиацией, химическими канцерогенами и вирусами. Иногда появляются новые хромосомы, не обнаруживаемые в нормальном кариотипе животных.

Предполагается, что изменения в хромосомном аппарате или в генах вызываются лейкемогенными факторами, поэтому они являются вторичными, но возникающими на начальном этапе малигнизации клеток кроветворной системы.

В основе дальнейшей прогрессии лейкоза лежит нестабильность генетического аппарата, деятельность которого подвергается изменениям, с одной стороны, под влиянием нарушенного состава хромосом (появления анеуп- лоидии), с другой стороны — под влиянием перехода части генов из неактивного состояния в активное (феномен разрепрессирования генов).

Таким образом, от первичного повреждения клетки до превращения ее потомков в злокачественную опухоль происходит ряд повторных изменений генетических структур этой клетки. В результате этих процессов клетки оказываются обладателями различных свойств, хотя все они произошли из одной клетки. В то же время они, в свою очередь, дают начало новым клонам клеток, которые в этом случае отличаются друг от друга. В результате опухоль приобретает поликлоновый характер.

Доказательством возможности многократного мутирования (опухолевой и лейкозной прогрессии) считается нахождение лейкоцитов с двумя и даже с тремя филадельфийскими хромосомами в терминальной стадии хронического миелолейкоза.

Дальше организм начинает «работать» против себя: из множества патологических клеток, составляющих опухоль, наиболее подвластные регулирующим влияниям организма, наименее автономные и наиболее чувствительные, в частности к гормональным влияниям, не получают возможности к значительному росту (и уничтожаются организмом), а преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным клонам. Происходит своеобразный отбор клеток, в результате которого организм стремится к скорейшему самоуничтожению. Опухоль создает множество различных клонов, а организм «выбирает» из них (т.е. вынужден оставить неподавленными) наиболее независимые. Такое же действие могут оказать и цитостати- ческие препараты, применяемые для лечения лейкозов.

Вторым важнейшим вопросом патогенеза лейкоза является —