Наследственные дефекты ферментов пентозофосфатного цикла.
Гпюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФД) — открывает пентозофосфат- ный цикл. Реакция дегидратирования глюкозо-6-фосфата протекает с одновременным восстановлением НАДФ, который, в свою очередь, служит донатором активного водорода при восстановлении глутатиона.
Впервые дефицит Г-6-ФД был описан Carson в 1956 г. — у людей получавших с профилактической целью противомалярийный препарат — при- махин; при этом у них развивался острый гемолитический криз. Дефицит фермента был обнаружен и у людей, употребляющих конские бобы (эта патология получила название фавизм). Структурный ген и ген-регулятор, обусловливающие синтез Г-6-ФД, располагаются на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита активности этого фермента в эритроцитах всегда сцеплено с Х-хромосомой. Сцепленность фермента с полом дает значительное преобладание мужчин среди больных этой патологией. Она встречается у гомизиготных мужчин (унаследовавших Х-хромосому от больной матери) и у гемозиготных женщин (унаследовавших болезнь от обоих родителей), а также у части гетерозиготных женщин (так как в клетках функционирует только одна Х-хромосома, то это приводит к разделению эритроцитов на две группы: эритроциты, в которых функционирует нормальная Х-хромосома, и эритроциты, в которых функционирует дефективная Х-хромосома).
По данным ВОЗ, во всем мире насчитывается не менее 100 млн. человек с дефицитом Г-6-ФД. Наиболее часто эта патология встречается в Средиземноморье — в Греции, Италии (в некоторых селах Сардинии и Греции до 35% всех мужчин). В СНГ она выявляется у азербайджанцев, таджиков, грузин.
Для объяснения региональное™ существует «малярийная» гипотеза. Эритроцит с дефицитом Г-6-ФД не может противостоять паразиту и сразу распадается в системе фагоцитирующих мононуклеаров, где плазмодий и погибает. Кроме того, для развития плазмодия необходим восстановленный глутатион, количество которого в клетках с дефицитом Г-6-ФД снижено.
В то же время повышение количества окисленного глутатиона тормозит синтез белка у паразита. Это приводит к тому, что в ареале распространения малярии чаще погибают люди с нормальным содержанием Г-6-ФД, а с дефицитом этого фермента выживают.Клиника. Дефицит Г-6-ФД, как правило, без специальной провокации не проявляется. Гемолитический криз развивается на фоне приема лекарств: противомалярийных (акрихин, хинин, примахин), сульфаниламидных препаратов, препаратов изоникотиновай кислоты, аспирина, пирамидона и др. Вирус гриппа А также вызывает гемолиз. Патология проявляется на 4-й, а чаще на 5-й день после приема лекарства и характеризуется желтушностью, могут увеличиваться печень и селезенка.
Патогенез. Поступая в организм, лекарство переходит в активную форму. Оно вступает во взаимодействие с оксигемоглобином. При этом образуется некоторое количество перекиси водорода (Н202). Часть образовавшейся перекиси обезвреживается восстановленным глутатионом (через систему пероксидазы глутатиона), в процессе чего сам восстановленный глутатион окисляется. Последуещее же его восстановление обеспечивается системой редуктазы глутатиона.
Гемоглобин имеет две особо уязвимые SH-группы, а именно —93 цистеин. Защита этих SH-групп в норме обеспечивается высоким уровнем восстановленного глутатиона, который поддерживается постоянным притоком восстановленного НАДФ, генерируемого в процессе гексозомонофосфатного шунта.
Под влиянием перекиси водорода может быть образован комплексный дисульфид гемоглобина и глутатиона, при этом SH-группы глутатиона вступают во взаимодействие с цистеином, находящимся в 93-м положении цепи гемоглобина.
Такие же дисульфидные связи могут образовываться и с SH-группами мембраны.
Гемолитический криз возникает, когда вводится много лекарства и система восстановления глутатиона не может справиться с избытком его окисленной формы и образовавшихся комплексов, так как при Г-6-ФД дефиците нарушено восстановление НАДО и в результате отсутствует источник Н, а значит, нарушается восстановление глютатиона и восстановление комплекса глютатиона с гемоглобином. Это приводит к потерю гема из молекулы гемоглобина и выпадению в осадок цепей глобина. Выпавший в осадок гемоглобин вступает во взаимодействие с белками мембраны эритроцитов. Между этими двумя белками образуются дисульфидные мостики. Появляются тельца Гейнца. Селезенка освобождает эритроциты от телец Гейнца, при этом теряется часть поверхности эритроцита, что постепенно приводит к гибели клетки.