Гуморальная система медиаторов сосудистой проницаемости.

В гуморальной системе медиаторов воспаления ведущее место отводится полипептидам. Всеобщее внимание к участию этих веществ в воспалении привлек американский исследователь Menkin, Подвергая воспалительный экссудат химической обработке, он выделил из него девять факторов, получивших название факторов МЕНКИНА.

Отличительной особенностью этих веществ является то, что большинство из них является полипептидами. Менкин считал, что образование этих веществ составляет основу воспалительной реакции, а все остальные процессы —- лишь следствие этой реакции — т.е. создал теорию воспаления.

В настоящее время принято считать, что все эти вещества являются продуктами химической обработки экссудата, в организме не встречаются и в регуляции воспалительной реакции участия не принимают, что рассмотрение их в качестве медиаторов воспаления является методической ошибкой.

Несмотря на это, заслуги Менкина в изучении воспаления велики, ибо он привлек внимание исследователей к изучению участия в воспалительном процессе физиологически активных пептидов, которые образуют калликре- ин-кининовую систему.

Было обнаружено, что активация неактивного фактора Хагемана (постоянно находящегося в крови) происходит под влиянием соприкосновения с поверхностью стекла и другими веществами, например с каолином, древесным углем, некоторыми кристаллами и, что особенно важно, с КОЛЛАГЕНОМ (составным элементом соединительной ткани) и кожей.

Активный фактор Хагемана под влиянием ферментативной деятельности плазмина (фибринолизина) распадается на фрагменты, в частности на фрагменты преальбумина.

Как активный фактор Хагемана, так и фрагменты преальбумина являются активаторами прекалликреиногена.

Таким образом, калликреин-кининовая система, свертывающая и противосвертывающая системы представляют единое целое. Связаны они между собой все фактором Хагемана и имеют по крайней мере один общий для всех ингибитор — С,, компонент комплемента.

Ключевым веществом калликреин-кининовой системы является бради- кинин, физиологическое действие которого сводится к:

1) влиянию на гладкую мускулатуру (расслабление с последующим сокращением кишечника, бронхов, матки и др.);

2) сосудорасширяющему и гипотензивному действию;

3) повышению проницаемости сосудистой стенки — участие в местных тканевых реакциях, образование отека, миграция и скопление лейкоцитов, возникновение болей.

Между попаданием брадикинина на сосуд или мышцу и ответной реакцией проходит, как правило, не меньше 40 с — 1 мин, а иногда и больше, т.е. ответная реакция развивается медленно, что и нашло свое отражение в названии вещества.

Система комплемента и ее физиологически активные побочные продукты — составляющие второй гуморальной системы медиаторов сосудистой проницаемости — являются медиаторами изменений сосудистой проницаемости, хемотаксиса ПМЯ-лейкоцитов и макрофагов.

Активация комплемента характеризуется последовательной цепью весьма специфических с ограниченной направленностью протеолитических реакций, которые катализируют распад белков комплемента, возникновение активных ферментов и их предшественников. В настоящее время различают ряд фрагментов комплемента, из которых в воспалительном процессе принимают участие следующие:

1. С-кинины — в частности, продукт расщепления СѴфрагмента повышает проницаемость сосудов — от кининов (в частности, брадикинина) его отличает то, что он инактивируется трипсином и химотрипсином.

2, Анафилатоксин — и С_5а представляют собой щелочные богатые аргинином пептиды. Они формируются в результате расщепления СѴ и ^'Фрагментов комплемента.

Анафилатоксины являются факторами повышения проницаемости сосудов (при весьма низкой их концентрации), кроме того, они высвобождают гистамин из тучных клеток. Анафилатоксины так же, как кинины, быстро инактивируются плазменной карбоксипетидазой, существуя in vivo в течении короткого времени.

3. Лейкогаксические факторы — также образую гея при расщеплении С_г и С₅-фрагментов комплемента, а следствием являегся цитолигическое разрушение клеточных мембран. Механизм его, очевидно, следующий: происходит образование и включение в липидную двойную оболочку мембраны комплекса (Д—С₉. Это значительно изменяет ее ультраструктуру, приводит к нарушению целостности клеточных мембран, образованию своеобразных каналов, через которые идут «потоки» солей и воды, вызывающие осмотические изменения, что нарушает гомеостаз клетки и ведет к ее лизису.

До сих пор у нас шла речь о гуморальных медиаторах воспаления, т.е. веществах, которые вызывают ту или иную реакцию сложной цепи повреждений— воспаление. Но, говоря о таком сложном патологическом процессе, как воспаление, нельзя не сказать и о МОДУЛЯТОРАХ его.

К модуляторам воспаления относятся две группы веществ — эйкозано- иды (производные арахидоновой кислоты) и циклические нуклеотиды.

Термин «эйкозаноиды» был введен в і 980 г. для обозначения дериватов эйкозантриеновой кислоты, в частности арахидоновой (эйкозатетраеновой). Эйкозаноиды включают простагландины, тромбоксаны, гидроперокси- и гидрооксиэйкозатетраеновые кислоты, лейкотриены и липоксины.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ — вещества, впервые обнаруженные в семенной жидкости (откуда и название этой группы веществ) простаты, В настоящее время известно, что все клетки млекопитающих (за исключением эритроцитов) обладают свойствами синтезировать просгагландины. Основой химического строения всех простагландинов является скелет простаноевой кислоты с циклопентановым кольцом у С₈—С₃₂. Простагландины воспроизводятся из арахидоновой и других полиненасыщенных жирных кислот.

Механизм действия каждого простагландина (а их получено уже 16) сугубо индивидуален, но по крайней мере часть простагландинов принимают участие в воспалении.

Простагландины Д и Е влияют на просвет капилляров и венул (расширяя их), кроме того, они повышают проницаемость сосудов и миграцию клеток, Они способствуют высвобождению медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, кининов).

Простагландин Е— стимулирует пролиферативные процессы в очаіе воспаления. Однако наибольшее влияние простагландины оказывают на системы циклических нуклеотидов.

Простагландины в интактных тканях или не встречаются, или присутствуют в ничтожных количествах.

Одним из мощных стимуляторов синтеза простагландинов является повреждение и развитие воспаления в тканях.

Ингибируют синтез простагландинов производные салициловой кислоты, стероидные гормоны, сульфаниламидные препараты. Они подавляют активность прос гагландинсинтетазы.

Кроме простагландинов, оказывающих провоспалительное действие, описано и противовоспалительное действие этих соединений. (Это связано с тем, что простагландини повышают уровень цАМФ в лейкоцитах человека, уменьшая этим выход лизосомальных ферментов и высвобождение гистамина и SRS-A).

ТРОМБОКСАНЫ — являются продуктом циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты. Они обладают мощной способностью агрегировать тромбоциты, что и послужило основанием для их названия. Они вызывают спазм и тромбоз микрососудов с биологической целью изоляции очага воспаления от внутренней среды. Тромбоксаны секретируются

эндотелиоцитами.

____________ ___________

ЛЕИКОТРИЕНЫ — образуются из арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути (при участии фермента липооксигеназы). Они вызывают спазм бронхов, раскрытие артериоло-венулярных анастомозов и расширение резистивных сосудов, рост гидростатического давления в капиллярах, увеличение проницаемости микрососудов для усиления экссудации как компонента воспаления, функционируют в качестве хемоаттрактантов. По крайней мере некоторые из лейкотриенов (в частности, ЛТВ₄) усиливают экзоци- тоз нейтрофилами протеолитических ферментов, а также синтез и высвобождение полиморфонуклеарами свободных кислородных радикалов. Лейко- триены синтезируются и высвобождаются лейкоцитами, макрофагами, тучными и другими клетками в ответ на антигенную стимуляцию или действие других раздражителей, а также образуются эндотелиоцитами сосудистой стенки.

ЛИПОКСИНЫ — получены из лейкоцитов человека. Они воспроизводят некоторые эффекты, характерные для воспаления, и угнетают Т-лимфо- Циты-киллеры. Однако эффекты липоксинов в большинстве своем слабее, чем лейкотриенов.

СИСТЕМА ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ. Она в самом общем виде работает следующим образом:

Различные раздражители, действуя на рецепторы клеточной мембраны, активируют фермент АДЕНИЛАТІДИКЛАЗУ.

Эти реакции идут в присутствии ионов Mg²⁺ и Мп²⁺. цАМФ в свою очередь активирует протеинкиназы, которые активируют процессы фосфорилирования в клетках и повышают активность клеток. Таким образом, цАМФ можно рассматривать как внутриклеточный посредник реакций клетки.

Вторым таким внутриклеточным посредником служит циклический гуа~ нозинмонофосфат(цГМФ). Он образуется из ГТФ под влияниемгуанилатцик- лазы в присутствии Мп“⁺ и гидролизируется фосфодиэстеразой. цАМФ и цГМФ в своем влиянии на клеточные реакции выступают как антагонисты.

Для развития воспаления большое значение имеет тот факт, что цАМФ, как и катехоламины, тормозит освобождение лизосомальных ферментов, кроме того, цАМФ подавляет выделение гистамина, SRS-A и лимфокинов, в то время как цГМФ усиливает их выделение.

При этом, как уже было указано, система циклических нуклеотидов и система простагландинов связаны между собой. И связь эта осуществляется следующим образом: разнообразные стимулы возбуждают фосфорилазы мембраны клеток, вследствие чего выделяются предшественники простагландинов из фосфолипидов мембраны, что усиливает синтез простагландинов После этого новообразованный простагландин освобождает Са~ из мембраны, это стимулирует поступление Na⁺ в клетку, который активирует аде- нилатциклазу, они же повышают в клетке уровень цАМФ.

Все изложенное свидетельствует, что простагландины являются цеш- ральными физиологически активными веществами, осуществляющими в комплексе с циклическими нуклеотидами модуляцию воспалительного процесса. Этот комплекс модулирует три различных системы воспаления: секрецию химических медиаторов (вызванных антигеном), высвобождение лизосомальных ферментов из ПМЯ-лейкоцитов и, наконец, цитотоксичность лимфоцитов.

По-видимому, этот комплекс играет важнейшую роль в защитных механизмах, направленных на минимизацию тканевого повреждения.

По своему образованию относительно времени индукции воспаления медиаторы и модуляторы можно подразделить на: 1) предсуществующие, т.е образованные до начала воспаления или первичные (гуморальные, кинины - брадикинин и каллидин, производные комплемента, факторы свертывающей системы — фибринопептиды, продукты деградации фибрина; клеточные. вазоактивные амины— гистамин и серотонин, лизосомальные факт- ры— прогеииазы и неферменгативные катионные белки, нейропептиды, гепарин, хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов, фактор, активирующий тромбоциты), 2) вновь образующиеся или вторичные (производные арахидовой кислоты, цитокины, лимфокипы, кислородпроизвод- ные супероксиданион, радикал гидроксил, пергидроксил, молекулярный кислород, перекись водорода).

Физиологически активные вещества и воспаление

(А. М. Чернух. 1979)

Освобождение и образование медиаторов и модуляторов воспалительной реакции определяй постоянно развивающуюся картину, точно запрограммированную в данных условиях повреждения. Она характерна, с одной стороны, внешней стереотипностью, с другой — специфичностью, отражающей особенности повреждающих факторов, интенсивность их воздействия, особенности структуры и жизнедеятельности поврежденных тканей (органов) и их реактивности. Несмотря па то что многие стороны этой картины еще не изучены, однако уже сейчас возможно представить, правда довольно схематично, последовательность главной цепи событий, характеризующих воспаление, в следующем виде,

В ответ на повреждение наступает ранняя стадия воспаления, что связано с высвобождением первичных медиаторов — гистамина, серотонина, норадреналина и лизосомальных ферментов.

Это имеет следствием образование измененных белков, которые и активируют систему комплемента.

Последняя стимулирует дальнейшее выделение первичных медиаторов, одновременно происходит дальнейшее выделение и активирование ферментов, в частности протеаз и повышение содержания кининов. В результате увеличения фосфолипазы Λ образуются простагландини, количество которых все нарастает. Одновременно происходит уменьшение содержания других медиаторов (угнетение через цАМФ),

Эта этапиость выделения медиаторов и модуляторов воспаления предопределяет и стадийность течения воспалительного процесса.

Поскольку практически невозможно провести четкую границу между концом одного процесса и началом другого, так как большинство реакций протекает одновременно, то по первому вопросу о стадиях воспаления существуют различные точки зрения, обусловленные особенностями подходов авторов к указанной проблеме.

Морфолог, имеющий дело с мертвой тканью, выделяет три стадии воспаления: альтерация, экссудация, пролиферация.

Патофизиолог, моделирующий этот типический патологический процесс и исследующий его в динамике, говорит уже о четырех стадиях: альтерация, экссудация и эмиграция форменных элементов, пролиферация. Леі- ко заметить, что эти стадии совпадают по названию с гистологическими признаками воспаления. Возникает вопрос о их взаимоотношении. Следуеі отметить, что в каждой из стадий присутствуют все признаки (иначе мы не имеем права говорить о воспалении), но выражены они в различной степени. По преобладающему признаку стадия и получает свое название. Это показано на рисунке.

В основу выделения стадий ряд авторов кладут особенности реакций микроциркуляторного русла. Примером может служить классификация акад. А. М. Чернуха, выделившего в течении воспалительного процесса пять стадий: 1. Первая стадия — двухфазная сосудистая реакция (кратковременный спазм (кратковременная констрикция) и длительная дилятация микрососудов в области воспаления, приводящая к активной гиперемии и начинающемуся повышению проницаемости сосудов в этой области.

2. Вторая стадия — значительное повышение проницаемости стенок посткапиллярных венул, замедление кровотока, прилипание лейкоцитов к внутренней (эндотелиальной) стенке микрососудов.

3. Третья стадия— диапедез лейкоцитов и эритроцитов, экссудация жидкости через стенки капилляров и венул, почти полная остановка кровотока.

4. Четвертая стадия — развертывание внутрисосудистых процессов — хемотаксиса и фагоцитоза продуктов распада тканей и возбудителей воспаления (если это представляется возможным).

5. Пятая стадия — репаративные процессы, заключающие воспаление, как последствия повреждения.

При этом каждая из перечисленных стадий определяется своими механизмами и включается в определенной временной последовательности.

ПЕРВАЯ ФАЗА ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА. В классическом варианте сосудистые реакции в очаге воспаления сводятся к следующему:

1. Кратковременное сужение сосудов (вазоконстрикция), продолжающееся в среднем до 5 мин, бывает далеко не всегда.

2. Затем происходит расширение артериол, которое развивается постепенно в течении около 30 мин — элементы активной или артериальной гиперемии. Продолжается эта фаза до 24 ч. На этой стадии наблюдается увеличение объемного кровотока, однако, линейная скорость не возрастает, а иногда даже падает.

Эти две фазы реакции сосудов и составляют первую стадию воспаления.

3. Рано или поздно наблюдается замедление кровотока, скорость тока падает более или менее ниже нормального уровня — это явление известно как «престаз» или «престатическое замедление» кровотока.

4. Остановка кровообращения в воспалительной ткани.

Каждая из перечисленных выше фаз определяется своими механизмами КРАТКОВРЕМЕННЫЙСПАЗМ СОСУДОВ — возникаете самом начале от воздействия воспалительного агента на сосудодвигагельные нервы через аксон-рефлексы или центральную нервную систему. При этом хотя вазоконстрикторный эффект выражен более чем вазодилятаторный, он исчезает скорее вазодилята горного. Медиатор симпатической иннервации артериол норадреналин— разрушается моноаминооксидазой, количество которой увеличивается в воспаленной ткани.

РАСШИРЕНИЕ АРТЕРИОЛ —обусловлено следующими механизмами*

1. Выделением биологически активных веществ (ацетилхолина, правда, одновременно растег концентрация холинэстеразы, гистамина, серотонина, брадикинина и др.).

2. Действием самого возбудителя.

3. Ацидозом в зоне воспаления, который способствует расширению сосудов.

4. Ростом концентрации ионов К⁺.

5. Изменением упругости и растяжимости соединительной ткани.

Для второй и третьей стадии воспаления характерно замедление кровотока, обусловленное несколькими причинами:

1. Параличом сосудистого нервно-мышечного аппарата под влиянием биохимических и физико-химических изменений.

2. Усилением чувствительности венул к констрикторным стимулам и механическим препятствиям для оттока крови, вызванным сдавливанием мелких вен серозной жидкостью, выступившей из сосудов.

3. Сопротивлением кровотоку из-за шероховатости стенки вследствие прилипания к ней лейкоцитов и набухания эндотелиальных клеток.

4. Сгущением крови.

5. Образованием тромбов.

Постепенное замедление крови в конечном счете переходит в полную остановку кровотока.

ВТОРАЯ СТАДИЯ ВОСПАЛЕНИЯ. ЭКССУДАЦИЯ. Термин «экссудация» (exudare ■— выпотевать) относится к экстравазации жидкости (плазмы), но не клеточных элементов. Причина экссудации — повышение проницаемости сосудов. При этом могут быть поражены либо какие-то определенные сосуды, либо все сосуды герминального ложа.

Три механизма могут объяснить или частично обусловить увеличение проницаемости сосудов и экссудацию: I) изменение кровотока, 2) увеличение гидростатического и фильтрационного давления, 3) изменения, происходящие в стейке сосудов.

Об изменении кровотока говорилось выще. Эти изменения сами по себе не могут вызвать отека при воспалении. Не бывает при нем и столь резкою повышения гидростатического и фильтрационного давления, чтобы оно могло вызвать воспалительный отек. Но тем не менее, будучи сами по себе неспособными вызвать воспалительный отек, изменение кровотока и изменение давления в сосудах способствуют (облегчают) его развитию.

Основным фактором является изменение гнсто-гематического барьера, т.е, повышение сосудистой проницаемости.

Во время этой стадии воспаления наблюдается усиленное выпотевание альбуминов, в связи с чем относительно увеличивается в крови содержание глобулинов и фибриногена. Это влечет за собой повышение вязкости и концентрации крови; следствием является замедление тока крови и образование агрегатов эритроцитов.

Процесс этот может доходить до стадии сладжа. Сладж — крайнее проявление агрегации эритроцитов, — естественно, еще более ухудшает текучесть крови. Часто попутно наблюдается и агрегация тромбоцитов. Все это может создать условия для затруднения оттока крови из данной области, что при неизменном притоке еще более увеличивает выпотевание альбуминов. Одновременно увеличивается сопротивление внутри микрососудов, следствием чего является открытие артериоло-венозных анастомозов и шунтирование крови, однако и это последнее не может компенсировать затрудненного кровотока. Он все более замедляется.

Одним из ранних проявлений второй стадии воспаления, которое описал еще Вирхов, является прилипание лейкоцитов и тромбоцитов к внутренней стенке микрососуда. Во время увеличенного кровотока в венулах можно наблюдать центральный или осевой ток, состоящий из красных и белых телец, и периферическую зону плазмы. Через некоторое время кровоток замедляется, хотя сосуды остаются расширенными и заполняются кровью (престаз). В это время лейкоциты появляются в краевой плазматической зоне, что известно под названием «маргинация». Лейкоциты, эмигрировавшие в краевую зону, имеют тенденцию прикрепляться к клеткам эндотелия. Сначала такое прикрепление продолжается недолго, и клетки уносятся потоком крови. Со временем они все больше находятся в таком состоянии «сцепления» с клетками эндотелия, причем некоторые клетки могут отделяться и тогда кровоток несет их вдоль стенки сосуда. Когда большое количество клеток прикрепляется к клеткам эндотелия, этот процесс обычно называют образованием «мостовидной» структуры.

Реакция прилипания лейкоцитов к сосудистой стенке главным образом обусловлена изменением свойств сосудистой стенки (т.к. к ней могут прилипать не только лейкоциты, но и коллоидные красители, частицы угля, опухолевые клетки). Изменения эти в сосудистой стенке обусловлены несколькими механизмами:

1) на первом месте стоит повреждение эндотелиальных клеток. При этом ведущая роль в повреждении отводится гистамину и серотонину, освобождающимся из тучных клеток;

2) прилипанию лейкоцитов и іромбоцитов способствует локальное свертывание крови;

3) изменение физико-химических свойств (в частности, реверсия заряда поврежденной сосудистой стенки — подавление отрицательного заряда — может быть связано с высвобождением основных или катионных белков из поврежденных клеток).

Наряду с перечисленными механизмами в прилипании лейкоцитов к эндотелию играют роль: 1) фиксирующиеся на эндотелии хемотаксины, в частности Cs_a, -) на мембране эндотелиоцитов усиливается освобождение рецепторов к Fc-фрагменту иммуноглобулинов, что способствует фиксации иммунных комплексов, а затем и нейтрофилов, имеющих специальные рецепторы к Fc-фрагменту; 3) в мембране эндотелиоцитов освобождаются адгезивные гликопротеины (лектины).

Вместе с тем возникает вопрос, почему к стенке прилипают главным образом лейкоциты (и тромбоциты), а не эритроциты? Здесь уже выступают свойства самих клеток. Дело в том, что и лейкоциты, и эритроциты имеют на своей поверхности только анионы и при физиологических pH плотность заряда у них одинакова. Однако кислотные группы на эритроцитах происходят из сиаловой кислоты, а кислотные группы лейкоцитов являются карбоксильными группами.

Большое значение отводится и ионам Са²⁺. Если два лейкоцита попадают в «радиус кальция» друг друга, то между Са“⁺ карбоксильными группами происходит соединение, сопровождающиеся прикреплением клеток друг к другу

Благодаря адгезии полиморфноядерных лейкоцитов к эндотелию возникает два необходимых условия реализации острого воспаления: во-первых, в зоне контакта лейкоцитов и эндотелиальных клеток концентрируются медиаторы и модуляторы воспаления, во-вторых, указанные вещества экранируются от ингибиторов.

Следующий вопрос, который нужно обсудить, это как скоро после повреждения наступает увеличение проницаемости сосудов?

В настоящее время описано две фазы экссудации: первая, ранняя и преходящая фаза, которая затем сменяется латентным периодом различной продолжительности, вслед за которым наступает вторая, поздняя и продолжительная фаза.

Мгновенная или преходящая проницаемость сосудов. Раннее сосудистое «просачивание» (поражаются венулы) вызвано главным образом выделением гистамина. Этот процесс можно предотвратить или затормозить антигистаминами и удалением гистамина. Процесс этот преходящий, продолжается не более 25 мин.

Поздняя (замедленная и продолжительная) сосудистая проницаемость — в этой фазе «просачивание» происходит преимущественно в капиллярах Поздняя стадия просачивания обусловлена медиаторами проницаемости, выделяемыми ПМЯ-лейкоцитами (в частности, фактора проницаемости), о чем свидетельствует ослабление или отсутс гвие этой фазы у животных с лейкопенией и прямым повреждением сосудистой стенки.

ТРЕТЬЯ СТАДИЯ ВОСПАЛЕНИЯ — диапедез и эмиграция форменных элементов крови. Эта стадия характеризуется почти полной остановкой кровотока или, во всяком случае, значительным его замедлением, доходящим до полного стаза. Вязкость крови все больше нарастает, что приводні к прекращению ее притока и оттока и даже агрегации тромбоцитов в приводящей артериоле, заканчивающемуся формированием тромба. Выпотеванпе

жидкости становится все более выраженным. Теряется реактивность сосуда к нервным импульсам и действию физиологически активных веществ. Постепенно перфузия этой области прекращается, хотя в дальнейшем она может восстановиться. Развивается локальная гипоксия и понижение pH окружающих тканей.

Прикрепившиеся к клеткам эндотелия лейкоциты продвигаются по сосуду медленно при помощи амебоидных движений. Эти клетки образуют псевдоподии. Приблизившись к клеточным связям (межклеточным щелям), они выходят из сосудов.

Существует несколько разновидностей проникновения лейкоцитов через сосудистую стенку. Самое простое — лейкоцит проходит через эндотелиальные соединения. В этих условиях ПМЯ-лейкоцит вначале пропускает к месту соединения клеток узкую псевдоподию, которая раздвигает клетки, а далее переливает свое содержимое в проникшую часть псевдоподии без разрушения стенки сосуда. При наличии плотного межклеточного соединения оно разрушается механическим путем или с помощью ферментов.

Гистамин, сокращая эндотелиальные клетки, расширяет межэндотелиальные соединения и этим облегчает прохождение лейкоцитов.

Но существует и другой путь— непосредственно через тело эндотелиальной клетки. При этом последняя сразу же после проникновения лейкоцита восстанавливается в первоначальном виде. В данном случае а теле клетки образуется щель под влиянием гистамина и других ферментов.

Проникнув через слой эндотелиальных клеток, лейкоцит оказывает небольшое давление на базальную мембрану сосуда, которая в месте давления переходит из состояния геля в состояние коллоидного раствора, а после прохождения клетки происходит обратный переход в гель.

Диапедез эритроцитов, в отличие от диапедеза лейкоцитов, представляет собой пассивный процесс, происходящий в результате давления крови в условиях все увеличивающейся проницаемости сосудистой стенки.

Диапедез лимфоцитов — происходит через тело эндотелиальных клеток венул. При этом вокруг лимфоцита (в отличие от ПМЯ-лейкоцита и моноцита) образуется большая вакуоль. Важно отметить, что pH играет несомненную роль в процессе эмиграции ПМЯ-лейкоцитов и лимфоцитов. Так, слабощелочная среда способствует увеличению прохождения лимфоцитов, а кислая среда тормозит этот процесс. Для диапедеза ПМЯ-лейкоцитов — все наоборот.

ЧЕТВЕРТАЯ СТАДИЯ ВОСПАЛЕНИЯ — характеризуется развертыванием внесосудистых изменений — движением эмигрировавших лейкоцитов к очагу воспаления (явление хемотаксиса) и фагоцитозом возбудителей и (или) поврежденных клеток и тканей.

Механизм миграции лейкоцитов в очаг воспаления многообразен. Он включает в себя:

1. Аттрактанты — вещества, «привлекающие» лейкоциты или вещества,

обладающие положительным хемотаксисом. — это физиологически активные вещества, выделяемые микроорганизмами, С_л и С₅ — компоненты комплемента, лизосомы лейкоцитов, фибринопептид, продукты гидролиза фибрина, калликреин и др.

2. Разность зарядов — очаг воспаления заряжен положительно (ионы К⁺, Са²⁺ и др.), а лейкоцит — отрицательно.

3. Движение лейкоцита — процесс активный, требующий АТФ.

4. Движение лейкоцитов осуществляется с помощью сократительных белков нейтрофилов.

5. Играет роль и состояние цитоплазмы лейкоцита, т.е. изменения типа гель — золь, и др. механизмы.

Лейкоциты попадают в очаг воспаления, где выполняют несколько функций:

1) фагоцитирование микроорганизмов ПМЯ-лейкоцитами.

2) ПМЯ-лейкоциты секретируют бактерицидные вещества, к которым относятся:

а) миелопероксидаза — оптимальная среда для работы pH-5,0;

б) лизоцим (мурамидаза) — оптимальная рН=7,2;

в) лактоферин (вещество, впервые выделенное из молока, откуда его название);

г) катионные белки и гистоны — оптимально работают в кислой среде, при этом важен и состав среды: они лучше работают в кислых средах, содержащих молочную кислоту, иными словами, воспалительный экссудат является для них оптимальной средой.

Гистоны и катионные белки нейтрофилов в очаге воспаления выполняют следующие функции:

1) оказывают прямое бактерицидное действие,

2) подготавливают бактерии к фагоцитозу,

3) стимулируют фагоцитарную и бактерицидную активность макрофагов при их контакте с гистонами,

Можно признать, что ПМЯ-лейкоциты (нейтрофилы) — это первый защитный барьер при проникновении бактерий и других патогенных факторов во внутреннюю среду организма.

Количество нейтрофилов и макрофагов нарастает в зоне некроза, вокруг которой они создают воспалительный инфильтрат. Если по периферии его клетки лежат разрозненно, то возле самого некроза они плотно прилегают друг к другу.

В самом начале формирования воспалительного инфильтрата в нем преобладают нейтрофилы, а в конце воспалительного процесса — уже моноциты и макрофаги, хотя миграция нейтрофилов и моноцитов в зону воспаления начинается одновременно. Преобладание нейтрофилов в начальных этапах объясняется следующим:

1. В циркулирующей крови содержится больше нейтрофилов (вспомним лейкоцитарную формулу).

2. Проницаемость сосудистой стенки максимальная для нейтрофилов при рН=7,2—7,4, а для моноцитов и макрофагов при рН=6,8—6,9.

3. Нейтрофилы обладают большей, чем моноциты, подвижностью.

По крайней мере, эти механизмы определяют преобладание нейтрофилов в очаге воспаления на первых этапах его формирования.

Однако по мере формирования очага воспаления сдвиг pH все более и более в кислую сторону приводит к гибели нейтрофилов. Они почти все погибают при pH-6,7, а моноциты и макрофаги гибнут при более низких рН=5,2—5,4. Поэтому в конечном счете в инфильтрате остаются моноциты, которые пролиферируют и превращаются в макрофаги.

Действие нейтрофилов в очаге воспаления не сводится только к традиционно понимаемой санации, т.е. фагоцитозу, но и проявляется в другой стороне их деятельности — образовании и выделении в среду молекул с фло- генными свойствами (phlogosis— воспаление). Не вдаваясь в подробности, укажем, что к их числу принадлежат лизосомальные протеазы, простаглан- дины, лейкотриены, биоокислители. Одни и те же молекулы участвуют в повреждении собственных клеток и в очищении очага воспаления от инфекции. Цитопатогенное действие полиморфноядерных лейкоцитов связано, главным образом, с генерацией активных форм кислорода, тогда как катионные белки и другие механизмы киллинг-эффектов играют, скорее всего, добавочную роль. Нельзя не упомянуть и о секретах фагоцитов очага воспаления, повышающих общую резистентность к инфекции и другим агрессорам. К их числу относятся лизоцим, интерфероны, недавно открытый интерлейкин-1, через который запускаются, как теперь считают, чуть ли не любые системные перестройки при остром воспалении.

Нейтрофилы в очаге острого воспаления помогают организму решить сложную задачу— очистить зону повреждения от инфекции и продуктов распада аутологичных клеток, подготовив тем самым «фронт работ» для моноцитов — макрофагов.

Существуют варианты воспаления, которые характеризуются возникновением инфильтратов, преимущественно состоящих из мононуклеарных клеток — лимфоцитов разной степени зрелости и активности, моноцитов — макрофагов и их производных. К мононуклеарам примешивается лишь небольшое число нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток и пр. Развитие подобных форм инфильтратов нередко сопряжено с реакциями повышенной чувствительности замедленного типа (аллергические реакции туберкулинового типа) или смешанными формами гиперергии. В отличие от классического нейтрофилзависимого воспаления при мононуклеарной инфильтрации образуется минимальное количество гноя или процесс вообще протекает без гнойной экссудации.

Если нейтрофилы не будут своевременно замещены моноцитами — макрофагами, то затормозится фибробластический процесс, реципрокно усилится тканевой распад и возникнет реальная угроза формирования абсцесса.

Макрофаги поглощают и переваривают фрагменты погибших клеток и измененного коллагена.

Кроме защитной функции нейтрофилы и моноциты — макрофаги сек- ретируют вещества, стимулирующие пролиферативные процессы.

Так, полиморфноядерные лейкоциты выделяют несколько веществ (природа их пока не установлена), обусловливающих стимуляцию направленного роста сосудов (это определяет прорастание сосудов в очаг воспаления).

Макрофаги стимулируют фибробласты, ретикулярные клетки соединительной ткани, что приводит к ускоренному синтезу коллагена, мукопо- лисахаридов (гликозаминогликанов) — это определяет формирование капсулы вокруг очага, а также макрофаги стимулируют образование новых клеток.

Эти процессы означают переход процесса воспаления в последнюю заключительную пятую фазу — ФАЗУ ПРОЛИФЕРАЦИИ.

Воспаление как общая реакция организма — этот вопрос следует рассматривать с двух сторон: 1) влияние очага воспаления на организм и 2) влияние организма на воспаление.