АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ КРОВООБРАЗОВАНИЯ.
Гораздо большее значение в клинике внутренних болезней имеют анемии, возникающие в результате дефектов процессов эритропоэза. Среди таких анемий следует ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ, возникающие в резуль
тате недостатка веществ, необходимых для осуществления нормального эритропоэза: микроэлементов (железо, кобальт), витаминов (В2, В6, В|2, фолиевая кислота) и белка.
Железодефицитная анемия. Общее количество железа в организме человека массой 70 кг приблизительно 3 г. При этом на долю железа эритрона приходится 2200—2700 мг и около 1000 мг находится в депо: в печени (500— 700 мг), в селезенке (60—100 мг), в почках (20—50 мг).
Метаболизм железа в организме осуществляется следующим образом. В результате переваривания пищи железо появляется в желудочно-кишечном тракте в форме ионизированных Fe2+ и Fe3*. Ионы Fe3+ при переходе содержимого желудка в тонкий кишечник и нейтрализации среды подвергаются полимеризации, осаждаются в виде Fe(OH)3, которая и всасывается. Ионы же Fe2+ не полемиризуются. При одинаковых условиях растворимость Fe2+ выше, чем Feu, поэтому комплексы с Fe2+ лучше усваиваются.
Fe реагирует с содержимым желудка и кишечника, образуя комплексы с гликозаминогликанами макромолекулярные комплексы, которые не всасываются. Однако в результате панкреатического переваривания пищи в тонком кишечнике образуются сахара и аминокислоты, выполняющие роль адсорбентов (хилаторов) Fe, что приводит к образованию соединений Fe с небольшим молекулярным размером и легко всасывающихся. Р'е2+, вошедшее в клетку, частично быстро поступает в кровь, а частично переходит в Fe' . Fe'* в эпителии кишечника всасывается из просвета кишечника и частично образуется из Fe“ . Fe образует с клеточным белком — аноферритином комплекс, который получил название ферритина и в гаком виде депонируется в кишечном эпителии.
Ферритии напоминает по форме грецкий орех, скорлупа ореха — это белок апоферритин, а внутри находятся в различном количестве атомы железа. Ферритин может вмещать до 4500 атомов железа, практически же одна молекула содержит около 3000 атомов. Кроме депонирующей функции этот комплекс выполняет функцию накопления информации о насыщении организма металлом. В клетках эпителия кишечника Fe находится в трех формах: 1) транспортное железо, 2) в митохондриях, 3) запасное железо в виде ферритина. Увеличение запаса железа в клетке может быть следствием повышенного образования в ней ферритиьа.Железо в клетки кишечного эпителия поступает не только из просвета желудочно-кишечного тракта, но и из крови при избытке его в ней. Накопление железа в клетке препятствует поступлению его из кишечника. Слущива- ние же клеток, содержащих ферритин, способствует удалению избытка железа из организма. Таким образом, «ферритиновый занавес» предохраняет организм от перенасыщения железом.
Пройдя через клетку в виде ферритина, железо вновь отщепляется от этого белка и соединяется в крови с другим — β] глобулином (мол. масса 80 000) — трансферрином, который и осуществляет транспорт Fe в организме. Трансферрин способен связывать 2 атома трехвалентного железа.
Железо попадает в портальную вену, по которой поступает в печень, где депонируется. Часть же его по лимфатическим путям поступает в систему полых вен, минуя печень.
Третьим большим депо железа (помимо печени и кишечника) служит селезенка, в которой главным образом и происходит разрушение эритроцитов и освобождение из них железа.
Таким образом, транеферрин, который содержит лишь 0,08% (3 мг) железа организма, связывает все места его расположения в организме.
Через трансферрин Fe насыщает ретикулярные клетки (макрофаги), которые облепляются эритроидными клетками (теория рофеоцитоза)— пронормоцитами и базофильными нормоцитами и насыщают, в свою очередь, эритроидные клетки железом.
Однако возможен и прямой механизм поступления железа в синтезирующие гемоглобин клетки.
В конечном счете Fe поступает в развивающиеся эритроидные клетки, где оно включается в молекулу гемоглобина, затем Fe с эритроцитами выходит в циркулирующую кровь, остается в ней 4 месяца, затем выходит из разрушенных эритроцитов, поглощается системой фагоцитирующих мононуклеаров, отделяется от гемоглобина, выходит в плазму и включается в новый цикл.Из этого цикла железо может удаляться самыми различными путями, которые можно разделить на две большие группы:
«БАЗАЛЬНЫЕ» (основные) потери железа. Они одинаковы и у мужчин и у женщин.
1) с желчью 0,25 мг в сутки (правда, часть вновь реутилизируется в кишечнике);
2) со слущивающимися клетками эпителия кишечника;
3) с потом;
4) с мочой.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ источники потери железа;
5) железо депонируется в ногтях и волосах (у рыжих железа в волосах больше, а значит, и эти потери выше),
6) с менструальными кровотечениями,
7) с молоком при лактации и при беременности (железо расходуется и на плод).
Мужчина в сутки теряет і—2 мг Fe, а менструирующая женщина 2—3 мг.
Любые причины, приводящие к недостаточному поступлению Fe в эритроидные клетки, приводят к развитию железодефицитной анемии.
Такие анемии могут возникнуть вследствие:
1. Недостаточность поступления железа с пищей.
2. Нарушение всасывания железа в желудочно-кишечном тракте при его поражении:
а) уменьшение НС1 в желудке (снижена ионизация Fe);
б) уменьшение пепсина — он разрывает связь железа с белком или увеличивает редуцирующие свойства белка, освобождая сульфгид- рильные группы;
в) уменьшение выработки в желудке специфических факторов, контролирующих всасывание железа.
3. Врожденное отсутствие трансферрина (атрансферринемии) — эта патология развивается на фоне общего тканевого сидероза (насыщение тканей железом).
4. Усиление эритропоэза (т.е. при повышенной потребности костного мозга в железе).
5. При кровопотерях (т.е. при повышенной потере организмом железа) особенно хронических.
6. При усиленном росте организма (хотя описан главным образом у девушек в виде раннего хлороза, но может быть и у мужчин)
В результате вышеперечисленных причин нарушается синтез гемоглобина и образование эритроцитов.
При этом увеличивается величина неэффективного эритропоэза. Внутрикостномозговой гемолиз может достигать эритроидной продукции.Гематологическая картина при этом заболевании характеризуется падением уровня гемоглобина в периферической крови. Если анемия выражена нерезко, то она может еще быть нормохромной и нормоцитарной, однако, если не проводить лечения, то она становится гипохромной и микроцитарной (малые размеры клеток). Нередко развивается пойкилоцитоз (разные формы клеток). Ретикулоцитоза обычно не наблюдается. Количество негемоглобинового железа в сыворотке уменьшается.
При терапии надо лечить то заболевание, которое привело к развитию анемии, или же проводить заместительную терапию железом.
В12-фолиеводефицитная анемия. Анемия, которая в прошлом в 100% случаев заканчивалась летально и которая сегодня в 100% случаев заканчивается выздоровлением.
Биохимические функции витамина ВІ2- и фолиевой кислоты чрезвычайно многообразны. Влияние витамина Ві2 и фолиевой кислоты на эритропоэз выражается в том, что они принимают активное участие в синтезе глобина. Оба эти витамина обусловливают образование в эритробластах нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов, являющихся основным строительным материалом любой клетки. Фолиевая кислота (через образование тетрагидрофолиевой) принимает участие в синтезе порфиринов (участвует в метаболизме глицина, необходимого для формирования порфиринов). В отношении более конкретных механизмов влияния указанных витаминов на образование белка многие моменты остаются пока неясными. Известно, что цианкобаламин относится к донаторам метильных групп, а фолиевая кислота участвует в реакциях трансметилирования. В процессе синтеза нуклеиновых кислот различают две стадии: 1 — образование пуриновых и пиримидиновых соединений, 2— дальнейшие их обменные превращения в нуклеиновые кислоты. По мнению большинства авторов, фолиевая и аскорбиновая кислоты являются катализаторами реакций первого этапа, а витамин В,2 — второго.
Минимальная потребность здорового человека в витамине В,2 составляет около 0,6—1,2 мкг в день. Процесс всасывания витамина ВІ2 может быть условно разделен на три этапа:
1. Вначале образуется лабильный комплекс витамина Ві2 с гастромуко- протеином (внутренним фактором КАСТЛА), который вырабатывается побочными клетками желез фундальной части желудка. Образовавшийся комплекс адсорбируется на поверхности эпителия тонкой кишки.
2. Комплекс «витамин Ві2+внутренний фактор Кастла» активно, против градиента концентрации всасывается в эпителиальную клетку кишечника.
3. Затем этот комплекс попадает во внеклеточные пространства и портальный кровоток. Поскольку эндогенный В,2 В сыворотке связан ССі-ГЛО- булином, который им полностью насыщен, то вновь поступающий витамин Ві2 соединяется уже с β-глобулином, который и доставляет его в костный мозг.
В абсолютном большинстве случаев возникновение дефицита витамина В,2 связано с недостаточным поступлением его в кровь из кишечника. Относительно редко развитие дефицита витамина В12 обусловлено повышением потребностей организма в этом витамине (например, при беременности). Все Ві2-дефицитные анемии могут быть связаны либо с
— недостаточным поступлением витамина в организм (у беременных, у строгих вегетарианцев, при инвазии широким лентецом),
— дефицитом внутреннего фактора Кастла:
а) в результате наследственной обусловленности,
б) в результате повышенной выработки антител к внутреннему фактору Кастла (или только к фактору, или к комплексу фактор Кастла+витамин ВІ2),
в) при резекции желудка,
г) при поражении слизистой желудка.
Минимальные потребности организма в фолиевой кислоте около 50 мкг.
Причины, приводящие к уменьшению фолиевой кислоты в организме, следующие:
1. Снижение его содержания в пище.
2. Уменьшение резорбции в желудочно-кишечном тракте:
а) при спру (стеаторее),
б) при удалении части кишечника (по поводу лимфомы, коллагенозов),
в) при дефиците аскорбиновой кислоты,
г) при лечении больных антагонистами фолиевой кислоты и противосудорожными препаратами.
3. При повышении потребностей организма в фолиевой кислоте (например, при беременности).
Недостаток В!2- и фолиевой кислоты приводит к резко выраженным нарушениям эритропоэза, что, прежде всего, находит свое отражение в:
1) увеличении неэффективного эритропоэза. Большее количество клеток разрушается в костном мозгу (почти в 3 раза больше, чем в норме). Разрушаются, главным образом, недифференцированные эритроидные элементы. Повышение разрушения этих клеток объявляется а) дефектами в построении ДНК и б) удлинением периода синтеза ДНК;
2) сокращении продолжительности жизни эритроцитов;
3) повышениеи гемолитических свойств плазмы этих больных (эритроциты здорового человека, перелитые больному с этой анемией или проинкубированные с плазмой такого больного, легче и быстрее разрушаются);
4) дефиците витамина Вп и фолиевой кислоты — факторов, необходимых для вызревания клеток красного ряда. В результате наблюдается своеобразная «дистрофия» красной клетки. Она заключается в утрате клеткой присущей ей способности к нормальному дифференцирующему развитию и конечному превращению в эритроцит. Такой измененный эритропоэз получил название мегалобластического. Характерной особенностью клеток ме- галобллогического ряда является ранняя гемоглобинизация их цитоплазмы при сохранившейся еще нежной структуре ядра. Лишь некоторая часть ме- галобластов вызревает до конечной стадии своего развития и превращается в безъядерные мегалоциты. Таким образом, эта анемия характеризуется отсутствием нормального кроветворения и переходом на мегалобластический («эмбриональный») тип кроветворения. Темп же мегалобластического кроветворения замедлен, что объясняется с одной стороны замедлением митотических процессов, а с другой — сокращением числа самих митозов: вместо трех митозов (с уровня эритробласта), свойственных нормобластическо- му эритропоэзу, мегалобластический эритропоэз протекает с одним митозом, а это означает, что в то время как один пронормобласт продуцирует 8 эритроцитов, один промегалобласт продуцирует всего 2 эритроцита.
Распад множества гемоглобинизированных мегалобластов, не успевающих «обезъядриваться» и превратиться в эритроциты, наряду с их замедленной дифференциацией («аборт эритропоэза»), является основной причиной, приводящей к тому, что процессы кроветворения не компенсируют процессов кроверазрушения и развивается малокровие.
Лейкопоэз в период обострения анемии характеризуется угнетением (задержкой). Нарушается и мегакариоцитопоэз.
В результате описанных изменений в костном мозгу нарушается отношение— лейко/эритро. Вместо 3:1—4:1 в норме, становится 1:2 и даже 1:3, т.е. наблюдается абсолютное преобладание эритроидного ростка.
В периферической крови наблюдается резкое уменьшение гемоглобина иногда до 0,83 ммоль/л (13,3 г/л, 1,33 г% или 8 ед. Сали) и количества эритроцитов (до 0,14 Т/л). Как бы низко ни снижался гемоглобин, количество эритроцитов падает еще ниже, вследствие чего цветной показатель всегда больше 1,0 (1,4—1,8). Кроме того, мегалобласты содержат больше гемоглобина, чем нормальные эритроциты. Морфологическим субстратом гипрех- ромии являются большие, богатые гемоглобином эритроциты — макроциты и мегалоциты.
В период рецидива наблюдаются дегенеративные формы эритроцитов — базофильно пунктированные эритроциты, шизоциты, пойкилоциты и микроциты, эритроциты с сохранившимися остатками ядра в виде телец Жолли, колец Кебота и т.п., а также ядерные формы — эритробласты (мегалобласты).
Количество ретикулоцитов в период обострения резко уменьшено. Появление большого количества ретикулоцитов при этом заболевании свидетельствует о приближающейся ремиссии.
Со стороны белой крови развивается резко выраженная лейкопения со сдвигом ядерного индекса нейтрофилов вправо. У этих больных развивается и тромбоцитопения.
Лечение этого вида анемии сводится к лечению основного заболевания и заместительной терапии путем парентерального введения витамина В,2 или фолиевой кислоты.