УЧЕНИЕ O ПРЕНАТААЬНОЙ ПАТОАОГИИ: ХРОМОСОМНЫЕ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОАЕЗНИ. ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ВАЖНЕЙШИХ ЧАСТЕЙ И ОРГАНОВ TEAA
Патология пренатального (антенатального) периода включает все виды отклонений нормального развития человеческого зародыша от момента образования зиготы до начала родов. Многие исследователи к пренатальной патологии относят и патологию половых клеток.
Пренатальная патология человека по своей значимости в медицине сопоставима с такими широко распространенными заболеваниями, как болезни сердца и сосудов, опухоли, инфекции. C 384
этой патологией связана половая стерильность, проблема невынашивания, детская заболеваемость, перинатальная и детская смертность, B клинической практике наиболее распространено деление пренатального онтогенеза на четыре периода: прогенез, бластогенез, эмбриогенез, фетогенез. Каждому периоду свой- ствены относительно специфические формы патологии, знание которой дает возможность более строго оценить ее причины. Зная время воздействия альтерирующего фактора и возможные в связи с этим нарушения пренатального онтогенеза, легче исключить (или подтвердить) этиологическую роль определенного фактора в происхождении того или иного вида пренатальной патологии. Соответственно по фазам пренатального развития выделяют патологию прогенеза (гаметогенеза), а поражения половых клеток называют гаметопатиями. Аналогичным образом патологию бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза называют бластопатиями, эмбриопатиями и фетопатиями. Bce развитие, начиная с созревания половой клетки до рождения зрелого плода, делят на два периода — прогенеза и период киматогенеза (от греч. kyma — зародыш). Периоду прогенеза соответствует созревание гамет (яйцеклетки и сперматозоида) до оплодотворения. Воздействия альтерирующих факторов, приводящих к гаметопатиям, может иметь место во время закладки, формирования и созревания половых клеток. Основной патологией гамет, имеющей значение в нарушении внутриутробного развития, являются мутации — изменения наследственных структур.
B зависимости от того, на каком уровне организации наследственных структур произошла мутация, различают генные, хромосомные и геномные мутации. Причиной наследственных заболеваний, в том числе и нарушении внутриутробного развития, обычно являются мутации в половых клетках родителей ребенка (спорадические мутации), либо более отдаленных предков (унаследованные мутации). Крайне редко причиной наследственных заболеваний могут быть мутации, произошедшие в зиготе.Когда мутация происходит в отдельном гене, говорят о генных, или точечных мутациях. При изменениях структуры хромосом или их числа речь идет о хромосомных мутациях. Сущность аберраций хромосом состоит в дислокации участков хромосом, т.
e. их перемещение внутри данной хромосомы или между разными хромосомами. Основными типами структурных мутаций хромосом являются делеции, транслокации, образование кольцевых хромосом, дупликации, инверсии. Транслокация ·—- представляет собой обмен фрагментами между разными хромосомами. Деле- ция — потеря участка хромосомы. У человека обнаружен ряд делеций, служащих причиной наследственных болезней. Так, концевая нехватка части короткого плеча 5 хромосомы обуславливает явление так называемого синдрома крика кошки, интерстициальная делеция в 21 хромосоме является причиной злокачественной анемии. Дупликация — удвоение какого-либо блока генов в хромосомах, может служить источником увеличения объема генетической информации видов, она важна с эволюционной точки зрения. Инверсия —■ когда участок одной или нескольких хромосом перевернут на 180°.
Причиной генных мутаций является замена одного азотистого основания в молекуле ДНК. B результате генных мутаций у человека могут развиться патологические состояния, патогенез которых различен. Потеря одного или нескольких нуклеотидов (делеция) может привести к нарушению последовательности аминокислотных остатков в полипептидной цепи кодируемого белка, т. e. к нарушению его первичной структуры. Делеция нескольких нуклеотидов может привести к полному прекращению синтезабелка, кодируемого мутантным геном.
Генная мутация, не изменяя количество синтезируемого белка, может изменить его конформацию и тем самым — его ферментативную активность вплоть до полного его исчезновения и наоборот, не влияя на ферментативную активность белка, изменить скорость его синтеза, синтеза его ингибитора или активатора. Bce это в конечном итоге приводит к развитию энзимопатий (тезаурисмозы).Период киматогенеза исчисляется с момента оплодотворения и образования зиготы до родов и делится натри периода. Первый период — бластогенез, продолжается с момента оплодотворения до 15 дня беременности, когда идетдробление яйца, заканчиваю-
щееся выделением эмбрио- и трофобласта. Второй период — эмбриогенез, охватывает отрезок времени с 16-го по 75-й день беременности, когда осуществляется основной органогенез и образуются амнион и хорион. Третий период — фетогенез, продолжается с 76-го по 280 день, когда идут дифференциация и созревание тканей плода, а также образование плаценты, заканчивающееся рождением плода. Период фетогенеза делят на ранний фетальный (с 76-го по 180-й день) к концу которого незрелый плод приобретает жизнеспособность, и поздний фетальный (с 181-го по 280-й день), когда завершается созревание плода с одновременным старением плаценты.
Этиология. По современным данным 20% пороков развития (основная патология периода киматогенеза) связана с генными мутациями, 10% — схромосомными аберрациями, 10% — с влиянием экзогенных факторов, 60% — с невыясненной этиологией. Считают, что в патологии человека часто имеет место комбинация наследственных и экзогенных факторов, когда влияние экзогенных факторов оказывается лишь провоцирующим.
K экзогенным факторам, способным вызвать киматопатии у человека, относятся вирусы и некоторые другие организмы, а именно вирусы краснухи, кори, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза, эпидемического паротита и гепатита, полиомиелита и гриппа, а также микоплазма, трепонема, токсоплазма, реже микобактерии туберкулеза и др.
— лучевая энергия, ионизирующая радиация;
— некоторые лекарственные препараты — цитотоксические средства, гормоны, витамины (Д), хинин и др.;
— алкоголь, гипоксия различного генеза;
— эндокринные заболевания матери.
Патогенез. Для понимания патогенеза пренатальной патологии большое значение имеет изучение реактивности зародыша в разные периоды киматогенеза. Основной жизненной функцией зародыша является беспрерывное формообразование, поэтому патогенные влияния в первую очередь сказываются на процессах формообразования. Нарушение хода процессов формообразования называется дизонтогенезом. Следовательно, первой закономерностью, характерной для патологии внутриутробного периода при любом патогенном воздействии является обязательное искажение нормального хода развития зародыша, т. e. дизонтогенез. Однако в различные периоды киматогенезадизонтогенетические нарушения возникают на разных уровнях — от грубых нарушений развития зародыша не совместимых с жизнью на ранних этапах его развития, до нарушения тонких ультраструктур клеток и тканей на поздних этапах. По мере созревания зародыша у него возникает способность реагировать на различные патогенные влияния не только нарушением формообразования — морфогенеза, но и другими реактивными патологическими процессами — альтерацией тканей, воспалением, иммунно-морфологическими и компенсаторно-приспособительными сдвигами полной и неполной регенерацией тканей.
Вторая закономерность, характерная для патологии особенно поздних периодов киматогенеза, является то, что нарушение морфогенеза сочетаются с другими патологическими процессами, например, пороки формирования головного мозга с наличием некрозов, кровоизлияний и др.
Третья закономерность, определяющая патогенез болезни любого периода киматогенеза, заключается в том, что основные значения в развитии того или иного патологического состояния зародыша имеет время воздействия на него вредящего агента. Так в период бластогенеза зародыш на любое воздействие отвечает нарушением процессадробления.
B период эмбриогенеза, когда совершается основное формирование внутренних органов и частей тела зародыша, почти любое повреждение приводит к развитию того или иного врожденного порока или гибели эмбриона.
Пренатальная гибель зародыша чаще наблюдается в определенные сроки его внутриутробной жизни. Для эмбриона млекопитающих и человека такими периодами особо высокой чувствительности к вредящим агентам является период имплантации, оплодотворенного яйца в слизистую оболочку матки, что соответствует 14 дням внутриутробного развития, и плацентации — начало формирования плаценты, что соответствует 3-6 неделе внутриутробного развития. Эти два периода наибольшей чувствительности зародыша к воздей-ствию вредящих агентов получили название первого и второго критических периодов.
Однако гибель эмбриона в большинстве случаев наступает не сразу после повреждения, а по прошествии некоторого времени, так как сроки пренатальной смертности запаздывают по отношению к названным срокам первого и второго критических периодов.
B отношении пороков развития оказалось, что различные тератогенные агенты могут дать образование одного и того же порока развития в зависимости от времени воздействия на эмбрион: влияние лучистой энергии и хинина на третьей неделе внутриутробного развития приводит к порокам формирования нервной трубки зародыша.
Вместе с тем один и тот же тератогенный агент может дать разные пороки развития, воздействуя в различные сроки эмбриогенеза. Например, при поражении эмбриона вирусом краснухи возникает рубеолярная эмбриопатия (синдром Грегга), которая заключается в пороках развития глаз, сердца, мозга, зубных зачатков и внутреннего уха. При этом пороки развития глаз (катаракта, микрофтальмия и др.) возникают, если мать переносит краснуху в последнюю декаду I месяца или в первые две декады Il месяца беременности, пороки развития мозга (микроцефалия)-— в течение всего II месяца, зубов — в последние две декады II месяца, внутреннего уха — в третью декаду II и первую декаду III месяца беременности. Для каждого органа существует определенный отрезок времени, в течение которого при воздействии тератогенного агента возникает порок развития этого органа. Этот отрезок времени называется тератогенным терминационным периодом (от лат.
teratos — уродство и лат. terminus — предел граница), т. e предельного срока, в течение которого тератогенный фактор может вызывать врожденный порок. Пользуясь данными эмбриологии, можно судить о сроках возникновения того или иного порока развития и можно составить так называемые тератологические карты или календари. Конкретных данных в области патогенеза наследственно обусловленных пороков человека мало. Разница в патогенезе генетических и экзогенных пороков развития предположительная.K фетальному периоду основной органогенез заканчивается и идет дальнейший рост и дифференцировка тканей плода. B раннем фетальном периоде еще продолжается органогенез больших полушарий головного мозга. Поэтому в раннем фетальном периоде могут возникать пороки развития головного мозга (больших полушарий).
Кроме дизонтогенеза, у плода иногда появляются и другие патологические процессы, т. к. его реактивные возможности по сравнению с эмбрионом возрастают. У плода наблюдаются альте- ративные изменения, редуцированное воспаление, иммунно-морфологические изменения, расстройства крово- и лимфообращения, гиперплазия и регенерация. Поэтому в фетальном периоде наблюдаются болезни, сходные с болезнями внеутробного периода. Для болезней плода характерными являются следующие особенности:
1. Любая болезненная форма в плодном периоде сочетается с нарушениями онтогенеза, но на тканевом уровне. При этом могут быть или неправильные соотношения тканей органов, или задержка их созревания.
2. Преимущественно генерализованные формы инфекционных процессов. Характерны множественные очаги, главным образом, альтеративного воспаления в паренхиматозных органах или генерализованный гранулематоз.
3. Инфекционные и токсические фетопатии протекают с выраженным геморрагическим диатезом (петехии на коже, слизистых оболочках, кровоизлияния во внутренние органы).
4. Задержка инволюции и избыточная пролиферация клеток в очагах экстрамедуллярного кроветворения и появление их вне кроветворных органов.
5. Процессы гипертрофии и регенерации идут с преобладанием гиперплазии элементов мезенхимы, что приводит к избыточному развитию соединительной ткани.
6. Отставание морфологического и функционального созревания органов.
Гаметопатии — это патология гамет-К ним относятся любые повреждения яйцеклетки и сперматозоида во время ово- и сперматогенеза до оплодотворения. Понятие «гаметопатии» охватывает все виды поражения мужской и женской гаметы: мутации генов и возникновение наследственныхболезней и наследственных пороков развития, хромосомные аберрации с возникновением чаще не наследуемых хромосомных болезней и пороков развития. Повреждения не только ядра, но и цитоплазмы гаметы становятся источником их гибели с развитием стерильности и бесплодия или спонтанных абортов и выкидышей. Из этого следует, что гаметопатии являются одним из факторов внутриутробной летальности.
Кроме генопатий — локального и точечного поражения генетического аппарата ядра гаметы всдедствии мутации генов, в период гаметогенеза может возникнуть мутация хромосом в виде изменений их числа и структуры. Мутации хромосом получили название хромосомных аберраций. Следствием хромосомных аберраций являются хромосомные болезни, которые, однако, в большинстве случаев не наследуются, так как их носители чаще умирают в детстве или являются бесплодными. Типичным примером хромосомной болезни являются синдром Дауна(трисомия но 21 паре аутосом), синдром Патау (трисомия по 13-15 паре ay- госом), синдром Шерешевского — Тернера (моносомия половой хромосомы 45 XO) и др., болезнь Дауна встречается 1:600,1:700 новорожденных. У большинства из них обнаруживаются пороки развития сердца и магистральных сосудов.