СМЕШАННЫЕ ДИСТРОФИИ

Смешанными называются такие дистрофии, при которых нарушения обмена веществ наблюдаются как в паренхиме органов, гак и в строме. Они возникают при нарушении обмена сложных белков — хромопротеидов.

Bce органы и ткани животного и растительного мира имеют ту или иную окраску, что связано с наличием в них веществ определённого цвета. Некоторые из этих веществ могут быть растворены в тканях и недоступны для морфологического определения, другие имеют вид зёрен, кристаллов, капель, которые поддаются гистохимическому определению. И втом, и вдругом случае, речь идёт о пигментации. He всякий цвет ткани или изменения этого цвета обуславливаются отношением пигмента или исчезновением его. Оттенки цвета мышц, печени, почек, лёгких и т. д. связа- пы прежде всего с кровенаполнением или со структурными изменениями, с различным содержанием воды, жира, гликогена, воздуха и т. д. Эти изменения в оттенках цвета никакого отношения к вопросу о пигментациях не имеют.

Bce патологические формы пигментации можно разделить на эндогенные и экзогенные. K экзогенным относятся антракоз, сидероз, алюминоз, силикоз и т. д. Ограниченное значение имеют бытовые и лекарственные пигментации — татуировка, аргироз (аргирия), бисмутия, хризиас и т. д.

Аргирия наблюдается при длительном — применении с лечебной целью препаратов серебра. Отложение серебра отмечается преимущественно в коже, а именно в областях, подверженных действию солнца, главным образом в складках кожи. Встречаются пылинки серебра в потовых железах, в соединительнотканных клетках вокруг сальных желез и волосяных фолликулов, в эндотелии капилляров печени, селезёнки и почечных клубочков.

При отложении солей висмута (бисмутия) изменения в тканях такие же, что при аргирии. Наблюдается при длительном приёме препаратов висмута.

Хризиас — отложение в тканях соединений золота, применяемых при острой красной волчанке, туберкулёзе лёгких, ревматоидном артрите.

Пигментация отмечается также при отравлении хроническом препаратами свинца (у рабочих типографий, в свинцовой промышленности), на дёснах появляется тёмная кайма.

Эндогенные пигменты делятся на три группы:

1. Гемоглобиногенные, представляющие собой различные производные гемоглобина;

2. Протеиногенные или тирозин —триптофановые, связанные с обменом тирозина и триптофана;

3. Липидогенные, образующиеся в связи с обменом жира.

I. Гемоглобиногенные пигменты. B результате физиологического распада эритроцитов и гемоглобина в ретикулоэндотели- альной системе образуются пигменты ферритин, гемосидерин и билирубин. B патологических условиях вследствие многих причин (инфекции, интоксикации, переливание несовместимой крови, анемии, охлаждение, ожог, травма и т. д.) гемолиз может быть резко усилен, осуществляясь как в циркулирующей крови (интраваскулярно), так и в очагах кровоизлияний (экстроваскулярно). B этих условиях, помимо увеличения образующихся в норме пигментов, могутпоявляться новые — гематоидин, гематины, порфи- рин, гемомеланин, гемоцианин.

Следует отметить, что при распаде эритроцитов образуются пигменты, но, прежде всего, отделяется сам гемоглобин. Свободный гемоглобин может проникать в ткани, пропитывая их и придавая им медно-красный оттенок. Таковы розеолёзные и папулёзные инфекционные высыпания при сифилисе, сыпном тифе. Большие количества свободного гемоглобина могут безболезненно выделяться почками (гемоглобинурия). Однако, даже при сильном гемолизе этим путём выделяется не свыше 10% свободного гемоглобина, главная же масса его утилизируется организмом, перерабатываясь в пигменты желчи — билирубин, билифус- цин; часть гемоглобина абсорбируется эритроцитами. При патологических условиях, например, при потерях воды, при высокой кислотности мочи, в нижних отделах почечных канальцев образуются массивные цилиндры, состоящие из гемоглобина, развивается гемоглобинурийный нефроз, заканчивающийся растяжением канальцев (нефрогидроз), анурией и уремией.

Токсического действия свободный гемоглобин не оказывает, но при переходе его в метгемоглобин под воздействием некоторых гемолизирующих факторов (мышьяковистый водород, бертолетова соль, анаэробная инфекция, синдром отдавливания и т. д.) возникающие метгемоглобиномия и метгемоглобинурия имеют роковое значение, вызывая тяжёлые нарушения тканевого дыхания из-за трудности диссоциации кислорода, а также нарушений почечной деятельности вследствие гемоглобинурийного нефроза. B развитии такого тяжёлого осложнения играет роль пигмент ферритин, который встречается в норме, содержит 23% железа, который связан с белком. B этом случае ферритин находится в неактивной форме (окисленная), в своём составе имеет SS (дисульфидную группу). B условиях, когда имеется недостаточность кислорода, происходит восстановление ферритина в активную форму SH-ферритин (сульфидрильная связь), который обладает вазопаралитическими и гипотензивными свойствами. Различают анаболический ферритин, который образуется из железа, поступающего из кишечника и катаболический ферритин, который образуется из железа гемолизированных эритроцитов. Ферритины имеют антигенную специфику, к ним образуются антитела. Повышение содержания SH-ферритина в крови ведёт к утяжелению и необратимости шока с сосудистым коллапсом, так как SH- ферритин выступает в роли антагонистаадреналина.

Гемосидерин — золотисто-жёлтый пигмент, встречающийся в норме.

Образование гемосидерина наблюдается как при внутрисосудистом, так и внесосудистом распаде эритроцитов и вслед за фагоцитозом целых эритроцитов или гемоглобина. Таким образом, гемосидерин является продуктом внутриклеточного ферментативного расщепления гемоглобина. Свойством расщеплять гемоглобин до образования гемосидерина обладают гистиоциты, ретикуло-эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки печени, почек, кожи, слюнных и потовых желез, лёгких. Обычно гемосидерин возникает в течении первых 24 часов, истекающих с момента кровоизлияния в ткань. Значительная пигментация органов гемосидерином придаёт им ржаво-бурую окраску (гемосидероз).

Разрушенные эритроциты, их обломки, гемоглобин идут на построение гемосидерина. Сидеробластами становятся ретикулярные, эндотелиальные и гистиоцитарные элементы селезёнки, печени, костного мозга, лимфатических узлов, а также эпителиальные клетки печени, почек, лёгких, потовых и слюнных желез. B большом количестве появляются сидерофаги, которые не успевают поглощать гемосидерин, загружающий межклеточное вещество. B результате коллагеновые и эластические волокна пропитываются железом. При этом селезёнка, печень, костный мозг и лимфатические узлы становятся ржаво-коричневыми.

Близко к общему гемосидерозу стоит наследственное заболевание- гемохроматоз, при котором в тканях, помимо больших количеств гемосидерина, обнаруживается гемофусиин и меланин. Постоянными являются изменения печени (пигментный цирроз), поджелудочной железы (бронзовый диабет), кишечника, кожи, лимфатических узлов. Усиленное накопление железа связано с повышением использованием экзогенного железа (а не с усиленным распадом эритроцитов).

Местный гемосидероз возникает при внесосудистом разрушении эритроцитов, т. e. в очагах кровоизлияний. Оказавшиеся вне сосудов эритроциты теряют гемоглобин и превращаются в бледные круглые тельца («тени» эритроцитов), свободный гемоглобин и обломки эритроцитов идут на построение пигмента. Сидеробластами и сидерофагами становятся лейкоциты, гистиоциты, ретикулярные клетки, эндотелий, эпителий. Из продуктов гемолиза в органах, где возникают кровоизлияния, в цитоплазме этих клеток синтезируются ферритин и гемосидерин. B крупных кровоизлияниях, помимо гемосидерина, образуется ещё гемотои- дин.

B клинике большое значение имеет гемосидероз лёгких, который развивается в результате хронического венозного застоя у больных с заболеваниями сердца на стадии декомпенсации (пороки сердца, кардиосклероз и др.). B лёгких развиваются много- численныедиапедезные кровоизлияния, в клетках альвеолярного эпителия и в гистиоцитах синтезируются гемосидерин и ферритин. Сидеробласты и сидерофаги «заболачивают» полости альвеол, гипоксия нарастает и в этих условиях начинает синтезироваться SH-ферритин. Это приводит к ещё большему повышению сосудистой проницаемости, нарастанию диапедеза и соответственно накоплению гемосидерина и SH-ферритина. Порочный круг замыкается и у больных развивается ферритиновый коллапс или шок. Гипоксия, помимо того, стимулирует коллагеносинтетическую активность фибробластов- в лёгких нарастает склероз, они становятся плотными на ощупь и бурыми за счёт накопления гемосидерина. Подобные изменения принято называть «бурая индурация лёгких» (от лат. Induratio — затвердение, уплотнение). Сидеробласты и сидерофаги нередко обнаруживают и в мокроте, которой они придают ржавый оттенок. B таких случаях их называют клетками сердечных пороков.

Гемосидерин является морфологическим субстратом самостоятельного заболевания, которое называется «идиопатический гемосидероз лёгких» или «синдром Целена-Геллерстедта». Он встречается у детей в возрасте 3-8 лет и характеризуется повторяющимися кровоизлияниями в лёгочную паренхиму с последующим массивным гемосидерозом и склерозом, кровохарканьем и развитием вторичной железодефицитной анемии. B лёгких имеется типичная картина бурой индурации, но поражение сердца у больного отсутствует.

Гемохроматоз — избыточное накопление гемосидерина, обусловленное нарушением всасывания пищевого железа в тонкой кишке. Таким образом, сущностью гемохроматоза является избыточное содержание гемосидерина: -Различают гемохроматоз первичный (идиопатический гемохроматоз) и вторичный (сидероз, гемосидероз).

Первичный гемохроматоз. Это самостоятельное заболевание из группы тезаурисмозов, обусловленное дефектом ферментов, обеспечивающих всасывание железа в тонкой кишке. Всасывание пищевого железа повышено и количество его возрастает в десятки раз. Развивается гемосидероз печени, поджелудочной железы. слюнных и потовых желез и других органах, включая кожу, сетчатку глаза, слизистую оболочку кишечника. Одновременно в органах накапливается ферритин, а в коже и сетчатке глаза— меланин. Классическая триада симптомов первичного гемохрома- тоза — бронзовая окраска кожи, сахарный диабет (бронзовый диабет) и пигментный цирроз печени. Иногда гемосидерин откладывается в кардиомиоцитах и развивается «пигментная кардиомиопатия», приводящая к смерти отсердечной недостаточности.

Вторичный гемохроматоз. Развивается в случае приобретенной недостаточности ферментных систем, обеспечивающих всасывание и метаболизм пищевого железа. Подобная ситуация возникает при избыточном поступлении железа с пищей (прием железосодержащих препаратов), алкоголизме, повторных переливаниях крови, после резекции желудка и гемоглобинопатиях — наследственных заболеваниях, при которых нарушается синтез гема (сидероахрестическая анемия) или глобина (талассемия). B случаях вторичного гемохроматоза имеет место двоякий генез нарушения обмена железа: оно накапливается и в сыворотке, и в депо. Типичными являются поражение печени (цирроз), поджелудочной железы (сахарный диабет), сердечной мышцы, что, как правило, оказывается фатальным — больные погибают от сердечной недостаточности.

Желтуха — нарушение обмена билирубина, обусловленное избыточным накоплением его в плазме крови, проявляется желтушным прокрашиванием кожи, склер, слизистых и серозных оболочек и внутренних органов. B зависимости от того, какое звено синтеза пигмента нарушено, различают три вида желтухи: гемолитическую (надпеченочную), печеночную (паренхиматозную), обтурационную (подпеченочную, механическую).

Билирубин — важнейший желчный пигмент, образующийся из гема при потере им железа. Увеличение билирубина в крови(нормально 0,3 ■— 0,6мг%) с соответствующей окраской покровов называют желтухой. По механизму развития различают 3 вида желтухи: надпеченочную (гемолитическую), печеночную (паренхиматозную) и подпеченочную(механическую).

B клинике обычно отличают билирубин, дающий сразу красную окраску при обработке с диазотированной сульфаниловой кислотой от билирубина, который дает такую же окраску только после дополнительной обработки этанолом, мочевиной и другими соединениями. Условно первый был назван «прямым билирубином», второй — «непрямым». Определение прямого и непрямого билирубина имеет большое клиническое значение, т. e. по- зволяетдиагностировать различные формы желтухи. Нарушение обмена билирубина большое значение имеют в патологии детского возраста, особенно периода новорожденности, когда развиваются желтухи. Образование билирубина происходит в ретикулярных и эндотелиальных клетках костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, печени. Весь обмен билирубина проходит в несколько этапов.

1 этап ■— образование билирубина в клетках ретикулоэндоте- лия при физиологическом старении и распаде эритроцитов. Непрямой билирубин не растворяется в воде, с мочой не выделяется, растворяется в липидах и в больших концентрациях обладает токсическим действием, что особенно сказывается на тканях головного мозга, богатых липидами. ІЗсли концентрация его превышает 20-25мг% ·— развивается ядерпая желтуха —■ наступает гибель ганглиозных клеток головного мозга с желтушным их прокрашиванием. Дети погибают, или остаются жить с тяжелыми последствиями билирубиновой энцефалопатии.

K нарушениям первого этапа обмена билирубина относятся гемолитические желтухи, которые возникают при резус — и групповой несовместимости крови матери и плода, при сепсисе, при наследственных гемолитических анемиях, при токсических влияниях некоторых лекарств. Bce они также могут сопровождаться билирубиновой энцефалопатией.

2 этап —■ захват билирубина печеночными клетками из крови. Ha этом этапе развивается семейная негемолитическая желтуха

Жильбера-Ларабуле, при этом отсутствует фактор, контролирующий поступление непрямого билирубина из плазмы крови в ге- патоцит.

3 этап — конъюгация (соединение) билирубина с глюкуро- новой кислотой с помощью фермента глюкоронилтрансферазы. Нарушения обмена, обуславливаются в связи либо с временной, либо с постоянной недостаточностью фермента глюкуронтранс- феразы. Примером временной недостаточности фермента является так называемая физиологическая желтуха новорожденных, которая возникает зследствие незрелости гепатоцитов. Она чаще встречается у недоношенных детей, недостаточность фермента выравнивается к началу 2-й недели после рождения и желтуха исчезает. Примером полного выпадения фермента является тяжелая генетически обусловленная семейная гемолитическая желтуха Криглера-Наджара, приводящая к летальному исходу у детей грудного возраста.

4 этап — экскреция (выделение) билирубина в желчные капилляры. Прямой билирубин растворяется в воде и не растворяется в липидах, выделяется с мочой, токсическим действием не обладает. Ha этом этапе развивается врожденная семейная желтуха Дабина — Джонса которая протекает доброкачественно, так как экскреция прямого билирубина полностью не нарушена.

5 этап — выделение или выведение прямого билирубина из печеночной дольки в желчные ходы. У детей эти желтухи встречаются при врожденной атрезии или агенезии (атрезия — полное отсутствия просвета, агенезия — врожденное отсутствие какой- либо части тела вследствие нарушения процесса закладки и развития тканей органа) внутри и внепеченочных желчных ходов. При этом наблюдается особенно интенсивная окраска слизистых оболочек и кожных покровов, кал обесцвечен, мочатемная от повышенного содержания желчных пигментов, так как весь прямой билирубин всасывается в кровь и выделяется почками. B печени наблюдаются желчные стазы с интенсивным прокрашиванием ее паренхимы и постепенным развитием билиарного цирроза. Если нс прибегнуть к своевременному хирургическому вмешательству в случаях агенезии внепеченочных желчных ходов, дети погибают от печеночной недостаточности.

Смешанного типа желтухи могут возникать при комбинированных нарушениях обмена билирубина на разных его этапах.

II. Протеиногенные (тирозин-триптофановые) пигменты. Сюда относятся меланин, адренохром и пигмент гранул энтерох- ромиффинных клеток. Среди этих пигментов основное значение имеет меланин, который является физиологической принадлежностью организма и обуславливает окраску кожи, волос, глаз.

Меланин играет важную роль в экологии человека, подвергающегося воздействию лучей солнца, естественной радиации различной интенсивности. Известно, что достаточно интенсивная реакция покровов влечет за собой на многие месяцы и даже годы интенсивную пигментацию кожи. Меланин кожи имеет прямое отношение к поглощению тепла. Так, кожа блондина поглоща- еттолько 57% тепловой энергии полуденного солнца, кожа брюнета — до 65%, кожа негра — 84%. Однако образование меланина не связано с тепловой энергией, полученной извне. Наоборот, продукция пигмента идет быстрее при сравнительно низкой температуре. Животные, выращиваемые при низкой температуре, имеют более темную шерсть, чем животные, выращиваемые при более высокой температуре. Образование меланина является физиологической функцией и регулируется симпатической нервной системой и железами внутренней секреции. Только учитывая эту регуляцию и контроль, можно понять причины таких явлений как загар, гиперпигментация кожи при некоторых эндокринных заболеваниях, авитаминозах (комплекс Bl и С). Гиперпигментация в подобных случаях не просто нарушение пигментного обмена, а прежде всего приспособительное явление, так как усиленная пигментация лучше предохраняет от естественной радиации внешней среды; она же способствует поглощению тепла. Bce это в совокупности благоприятствует сохранению энергетических ресурсов тела.

Нарушения обмена мсланипа могут быть наследственными, эндокринными, а по распространению общими и местными. Среди физиологических меланозов, которые могут стать основой патологических процессов, следует отметить родинки и родимые пятна. Ha основе родимых пятен нередко развиваются истинные опухоли — меланобластомы. Наиболее опасны родинки на стопе, из которых, по данным некоторых авторов, происходит до половины всех меланобластом.

K числу загадочных меланозов относится меланоз толстого кишечника. Наблюдается после 40 лет при отсутствии клинической картины, если не считать отмечаемых в анамнезе запоров.

Под влиянием общих нарушений обмена, питания, нейрогенных факторов процессы пигментообразования могут существенно меняться не только в сторону гиперпигментации, HO и в сторону альбинизма, т. e. способности кожи прекращать выработку пигмента. Физиологическим прототипом альбинизма служит поседение волос, связанное с утратой пигментообразующих ферментов в матриксе волоса.

Частичная депигментация, т. e. более или менее полная потеря способности того или иного участка кожи вырабатывать пигмент. называется лейкодермой или витилиго. Принципиальное отличие этого явления от альбинизма заключается в том, что витилиго и лейкодерма подразумевают лейкопатию кожи, т. e. патологический процесс, оставивший после себя дефект пигментации. Лейкодерма возникает в исходе некоторых кожных процессов, в рубцах кожи после ранений, ожогов, после интенсивного воздействия ионизирующего излучения.

Сущность местных расстройств пигментации при травме, воспалении сводится или к полному выпадению меланогенеза как химического процесса, или к лишению его обычной подвижности. При этом пигмент диффузно рассеян в цитоплазме (тогда ткани депигментированы) или сконцентрирован у клеточного ядра (что дает усиленную пигментацию).

Распространенный меланоз развивается при аддисоновой болезни. B норме синтез меланина происходит из тирозина в клетках меланинобразующей ткани, меланоцитах, которые происходят из меланобластов. B специальных органеллах меланосомах содержится фермент тирозиназа. Под действием тирозиназы из іирозинаобразуется диоксифениланин (ДОФА) или промеланин, который полимеризируется в меланин.

Регуляция меланогенеза осуществляется нервной системой и эндокринными железами. Стимулирует синтез меланина мела- нинстимулирующий гормон гипофиза, АКТГ, гормоны щитовидной железы, половые гормоны, медиатры симпатической нервной системы. Тормозят — мелатонин и медиатры парасимпатичёской нервной системы. Образование меланина стимулируется ультрафиолетовыми лучами, что объясняет возникновение загара как защитной адаптивной биологической реакции. При аддисоновой болезни промежуточные продукты обмена тирозина являются общими для образования адреналина и меланина. При повреждении надпочечников (туберкулез) эти промежуточные продукты (ДОФА) переключаются на синтез меланина.

Липидогенные пигменты. Группу липидогенных пигментов составляют липофусцин, пигмент недостаточности витамина E, гемофусцин, цероид и липохромы. Bce они сходны по физическим и химическим (гистохимическим) свойствам. Разница заключается в их локализации: липофусцин и пигмент недостаточности витамина E находят в паренхиматозных клетках органов (липофусцин находят ещё в нервных клетках), а гемофусцин и цероид — в мезенхимальных клетках. Помимо липидов эти пигменты в своем составе имеют белки и каратиноиды.

Липофусцин — гликопротеид, в состав которого входят жиры (фосфолипиды, холестерин, нейтральные жиры, продукты окисления жирных кислот, аминокислоты, многочисленные ферменты, флавиновые соединения, каратиноиды). B своем развитии проходит две стадии — стадии «раннего» и «позднего» пигмента. Незрелый или «ранний» имеет вид расположенных перинуклеарно (в области активно протекающих обменных процессов) пылевидных частиц светло-желтого цвета. Он содержит много окислительно-восстановительных ферментов, дает положительные реакции на железо, медь, жир, активность лизосомальных ферментов крайне низка. Пигмент располагается вблизи или внутри митохондрий.

По мере созревания грапулы увеличиваются, становятся коричневыми, количество жира и железа уменьшается, липофусцин перемещается на периферию клетки, в нем выявляется высокая активность лизосомальных ферментов, располагается этот пигмент («зрелый» или «поздний» липофусцин) в области лизосом.

Большое количество липофусцина находят в клетках различных органов и тканей при старении, кахексии, гипоксии, недостаточности в организме белков, витаминов, а также в клетках злокачественных опухолей. Ha протяжении многих лет считали, что липофусцин — это «пигмент старения», «свидетель старения клеточных мембран», поскольку он представляет агрегат метаболитов, которые должны быть выделены из клетки. Открытие в липофусцине флавопротеидов и каратиноидов — веществ, активно участвующих в метаболизме клеток, выявление двух форм — стадий созревания заставило по-другому оценить его роль и значение.

B настоящее время липофусцин относят к нормальным компонентам клетки, точнее — к разряду клеточных органоидов, гранулы его называют цитосомами или каратиносомами, функцией его считают депонирование кислорода. B условиях дефицита кисло- рода(при гипоксии) он обеспечивает процессы окисления. Полагают, что увеличение количества липофусцина в клетке является адаптивным процессом, позволяющим ей нормально функционировать в условиях нарушения окислительных процессов.

Липохромы (лютеины) — пигменты, окрашивдющие в желтый цвет сыворотку крови, транссудат, жировую клетчатку, жел- гое тело яичников, кору надпочечников. По химическому строению являются окисленными каратиноидами. Биологическое значение изучено недостаточно.

Нарушения обмена липофусцина выражаются обычно в избыточном его накоплении — липофусцинозе, который может быть первичным (наследственным) и вторичным.

Первичный или наследственный липофусциноз характеризуется избирательным накоплением липофусцина в клетках одного органа или системы. Чаще других встречаются наследственные заболевания с поражением ЦНС.

Накопление липофусцина в клетках ЦНС наблюдают при нейрональных липофусцинозах, которые еще называют ювенильными цереброзидлипофусцинозами. Заболевания относятся ктезау- ресмозам (амавротическая идиотия Тея-Сакса, болезнь Бильшов- ского-Янского, поздняя амавротическая идиотия Куфса).

Накопление липофусцина возможно в печени. B этих случаях развивается пигментный гепатоз. B этих случаях развивается доброкачественная гипербилирубинемия, которую связывают с генетически обусловленной недостаточностью ферментов, обеспечивающих захват и глюкуронизацию билирубина в печени, другие функции печеночной клетки не страдают. Развивается ряд клинических синдромов (Жильбера, Дабина-Джонсона, Кригле- ра-Наджара, Ротора и др.; причина — недостаточность глюкоро- нилтрансферазы).

Вторичный липофусциноз развивается при гипоксии, когда увеличивается потребность в кислороде, в старости, при истощающих заболеваниях, когда выражены нарушения окислительных процессов и отсутствуют антиоксиданты. B этих случаях паренхиматозные органы уменьшаются в размерах, при них прогрессирует склероз, который усугубляется гипоксией, и липофусциноз — развивается бурая атрофия печени, миокарда, поперечнополосатой мускулатуры. При кахексии нарушается синтез окислительно-восстановительных ферментов в цепи цитохромов, метаболизм переключается на более «экономный» липофусцино- вый путь — развивается бурая атрофия внутренних органов. Насущной потребностью в окислительно-восстановительных ферментах, поставляемых липофусцином, можно объяснить накопление пигмента в клетках злокачественных опухолей.