КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ O KAHUEPOTEHE3E
Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поражаешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одному и тому же результату — развитию опухолей, основными свойствами которых является нерегулируемый рост с нарушенной дифференцировкой клеток.
Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию клеточных онкогенов и антионкогенов. Современное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов. Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.B 1976 г. Stechellen и соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector и соавт. у млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. B активном состоянии такие участки получили название клеточных онкогенов, в неактивном — протоонкогенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. B зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, атакже в процессе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации и дифферен- цировке клеток в очагах репаративной регенерации.
Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называются онкобелками, или онкопротеинами. Следуетотметить, что все известные в настоящее время онкобелки принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.
Антионкогены, или гены — супрессоры рака.
B геноме клеток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят пролиферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученными антионкогенами являются p53 и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречаемой детской опухолиретинобластоме(частотаретинобластомы 1 на20 000де- тей). 60% ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % описываются как наследственные опухоли с аутосомно-доминант- ным типом наследования. B случаях наследственного дефекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может развиться только при одновременном повреждении второго сохранного гена Rb. B случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.Молекулой 1995 года назван ген-супрессор p53. Существуют две формы антионкогена p53: «дикая» (неизмененная) и мутированная. B опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживается накопление мутированной или «дикой» формы p53 в избыточном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность кусиленной пролиферации.
Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следующих этапов:
1. Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.
2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкогенов.
3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции регуляторных генов.
4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением способности к автономному росту.
B зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различают два типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.
Доброкачественные опухоли построены из зрелых, дифференцированных клеток, обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают метастазов.
Названия доброкачественных опухолей образуются из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания «ома».Злокачественные опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани — саркомы. При разборе закономерности опухолевого роста нам придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.
Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазирова- нию.
Автономный рост опухоли. Характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. B действительности клетки опухолей переходят на аутокринный ши паракринный механизм регулирования своего роста. При ay- токринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки, — аналоги факторов роста, а также рецепторы, или онкобелки, — аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбе- зин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста-2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.
Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови.
Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани.Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.
B злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. B доброкачественных опухолях автономный рост выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействием, растут медленно, не прорастая соседние ткани.
Атипизм опухоли. Термин «атипизм» происходит от греч. atypicus — отклонениеотнормы. Помимотермина«атипизм», используются также такие понятия, как «анаплазия» (возврат к эмбриональному этапу развития) и «катаплазия» (уподобление эмбриональной ткани). Последний термин более корректен, так как при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближают ее с эмбриональной. B опухолях выделяют4 вида атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональный.
Морфологический атипизм. Он также носит название «атипизм структуры опухоли» и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения.
Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины. Клеточный атипизм заключается в появлении полиморфизма клеток как no форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изрезанные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соотношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. B результате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются клетки с гиперх- ромными ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов.
При электронно-микроскопическом исследовании клеточный атипизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличйем гетерохроматина, уменьшением количества ядерных пор, что может способствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ультраструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухолевой клеткой.
Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Имеется определенная положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойствен только ткане- вьій атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов.
Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани. Bce перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. B опухолевых клетках регистрируется усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов — гисто- и иммуногистохимических, поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.·
Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963-1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:
▲ антигены вирусных опухолей, которые идентичны для лкэбых опухолей, вызванныхданным вирусом;
▲ антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
▲ изоантигены трансплантационного типа — опухолеспецифичные антигены;
▲ онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (α-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);
▲ гетероорганные антигены.
Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными.
Экспериментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказательством является обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при наличии комплементарности по системе главного комплекса гистосовместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. B опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной саркоме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих антигенов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических антигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторыми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.
Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низкодифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли.
Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработана L.Foulds (1969) на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением опухолью ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других признаков опухоли, как полагал сам автор теории. C последней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкобелков, факторов роста, их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозиронании жизни онкологических больных.
Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется и при этом происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является развитие метастазов, справедливо и будет более подробно рассмотрено в лекции «Морфологическая характеристика, морфогенез и гистогенез опухолей».