ВВЕДЕНИЕ
Лечение больных адренокортикальным раком (АКР) на сегодняшний день остаётся одним из сложных разделов эндокринной хирургии и онкологии. Несмотря на редкую встречаемость АКР в популяции (0,7-2 случая на 1000000 человек в год), среди хирургических заболеваний надпочечников он составляет 10%, а в структуре онкологических заболеваний около 2% [23, 27, 98].
Данное заболевание чаще регистрируется у лиц наиболее трудоспособного возраста – на 4-5 декаде жизни, что объясняет социальную значимость проблемы. Увели- чение числа больных АКР за последнее десятилетие обусловлено совершен- ствованием лучевых методов топической диагностики, выявление опухолей надпочечника случайно при обследовании по поводу других заболеваний. Од- нако, несмотря на это, в 60% случаев первичной диагностики АКР наблюдают- ся местно-распространенные и метастатические формы, что определяет плохой прогноз и неудовлетворительные результаты при лечении больных данной ка- тегории [99].Отсутствие патогномоничных клинических признаков, относительно частая встречаемость «немых» опухолей (до 40%) и, как следствие, – позднее обращение за квалифицированной медицинской помощью определяет трудно- сти раннего выявления АКР и выполнения адекватного лечения. Данное обсто- ятельство диктует необходимость выделения группы больных, подозрительных на АКР, у которых необходимо проведение углубленного обследования [48, 66, 129].
Лабораторная диагностика АКР затруднена ввиду отсутствия специфич- ных лабораторных и генетических «маркеров». При этом, стоит отметить, что лабораторные изменения при гормонально-активном АКР мало отличаются от таковых при доброкачественных кортикостеромах надпочечников [151, 203]. Помимо биохимических и гормональных исследований современная лабора- торная диагностика располагает методами количественной оценки молекуляр- но-биологических факторов, характеризующих фундаментальные биологиче-
ские свойства опухоли.
Установлено, что у больных АКР в крови наблюдается повышенный уровень цитокина ИЛ-6, а также некоторых факторов регуляции апоптоза и ангиогенеза, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), sFas антиген [5, 7, 8, 9, 133].Комплекс современных методов визуально-топической диагностики, применяемый в настоящее время включает в себя: ультразвуковое исследова- ние (УЗИ), компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томогра- фию (МРТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с 18F- дезоксиглюкозой и 11С-митомидатом [28, 43, 51, 119, 120, 163]. Несмотря на многообразие методов визуально-топической диагностики, до настоящего вре- мени нет общепринятого алгоритма их использования и обоснования необхо- димости применения у больных данной категории [113, 119].
Окончательным в верификации АКР остаётся патоморфологическое ис- следование. При макроскопической оценке определяют вес опухоли, её размер, наличие кровоизлияний, целостность капсулы [220]. При этом рядом исследо- вателей отмечено, что размер опухоли более 10 см важный показатель её зло- качественности [54]. Наиболее широко используемой диагностической шкалой для микроскопического исследования ткани опухоли в настоящее время явля- ется система L.M. Weiss и соавт. (1989), включающая 9 признаков. Для уста- новки диагноза АКР необходимо наличие 3 или более из предложенных крите- риев [232, 233]. Несмотря на это рядом исследователей отмечено, что АКР мо- жет развиваться и при числе Weiss меньше, либо равном 2 [103, 181]. Другие авторы отмечают, что морфологическая диагностика часто затруднена, ввиду отсутствия четких патогистологических критериев АКР [227]. Считается, что о злокачественной природе адренокортикальной опухоли можно судить только при наличии отдаленных метастазов [132]. В настоящее время для диагностики АКР предложен ряд иммуногистохимических маркеров – моноклональные тела к Ki-67, виментину, ингибину альфа, поликлональные антитела к протеину S100, синаптофизину, однако, их чувствительность и прогностическая значи- мость требуют уточнения [93, 130, 151, 204].
До сих пор в литературе не опуб-ликовано ни одного рандомизированного исследования, касающегося лечения АКР. В связи с редкостью заболевания уровень доказательности рекомендаций по лечению АКР остается низким при использовании рейтинговой системы оценки клинических исследований (3 - 4 уровень), что свидетельствует о необ- ходимости проведения в данном направлении совместных исследований эндо- кринологам, хирургам, онкологам [199].
Известно, что общий прогноз при АКР неблагоприятен, 5-ти летняя вы- живаемость у оперированных больных варьирует между 37% и 48% [19, 48, 66,
99, 129, 136]. Единственным радикальным методом лечения больных АКР остается хирургическое удаление опухоли, с общей 5-летняя выживаемостью 80-90% у больных на I и II стадиях заболевания и 0-10% у пациентов на III стадии [91, 105].
Предметом дискуссий среди хирургов остается выбор рационального оперативного доступа для выполнения адреналэктомии по поводу АКР, обес- печивающих возможность удаления регионарных для надпочечника лимфати- ческих узлов, а также выполнение расширенных комбинированных оператив- ных вмешательств [18, 33, 42, 76]. Одни исследователи отмечают, что при всех формах АКР предпочтительней выполнять открытую адреналэктомию [148, 165], другие ‒ полностью отрицают целесообразность применения эндовидео- хирургических (ЭВХ) методик в таких случаях [114, 165]. По мнению других исследователей применение ЭВХ адреналэктомии (АЭ) не просто возможно, а целесообразно у больных с локализованными формами АКР (I-II стадия). При этих вмешательствах возможно адекватное соблюдение онкологических прин- ципов, обеспечивающих радикальность вмешательства, а так же достижение лучших результатов лечения, чем при применении открытых доступов [70, 162, 168, 195]. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости изучения от- даленных результатов хирургического лечения при АКР.
До настоящего времени вопросы химиотерапии АКР остаются нерешен- ными. В проводимых исследованиях полихимиотерапию (ПХТ) применяют у разнородных по своему составу групп пациентов, что не позволяет адекватно
оценить результаты лечения. Больших популяционных исследований с точным отбором пациентов для включения в исследование не проведено.
До сих пор в литературе не утвердилось общепризнанной схемы, а так же показаний для проведения ПХТ лечения больных АКР [61, 86, 138]. Одни исследователи при- меняют митотан в качестве ингибитора стероидогенеза, другие принимают за основу его действия – ингибирование MDR1 гена, и используют его в качестве усилителя действия химиотерапевтических препаратов [90].Таким образом, несмотря на достаточные достижения в клинико- лабораторной, инструментальной и морфологической верификации АКР, а так же применении различных лечебных подходов, проблема диагностики и лече- ния АКР в настоящее время остается не решенной. Отсутствует единый, обще- принятый диагностический алгоритм, не унифицированы показания к хирурги- ческому и ПХТ методам лечения. Все вышесказанное обосновывает актуаль- ность исследований в данной области хирургии и онкологии.
Степень разработанности темы исследования
Исследования проблем диагностики и лечения адренокортикального рака до 2000 года в основном были посвящены лечению местнораспространенных форм АКР. В представленных материалов число клинических наблюдений ред- ко превышало 40 человек [48, 66, 129]. За последнее время опублликованы ра- боты с большим количеством пациентов, все чаще исследователями обсужда- ются проблемы раннего выявления АКР с использованием современных лабо- раторных и инструментальных методов [28, 43, 51, 119, 120, 163]. Однако, до настоящего времени среди исследователей до сих пор нет единого мнения в от- ношении последовательности и целесообразности применения различных ла- бораторных и инструментальных методов для выявления АКР на дооперацион- ном этапе [19, 48, 66, 99, 129, 136]. Выбор программ лечения больных АКР также остается предметом дискуссий. Центральное место в лечении больных АКР занимает хирургическое удаление опухоли [91, 105], однако, до сих пор нет единого мнения относительно применения эндовидеохирургических техно-
логий для выполнения адреналэктомии при АКР [70, 148, 165, 168, 171, 200]. Несмотря на возросшее в последнее десятилетие количество публикаций по во- просам комбинированного лечения АКР, вопросы целесообразности ПХТ лече- ния, а также применения того или иного режима химиотерапии остаются нере- шенными [61, 86, 138].
До сих пор в литературе не опубликовано ни одного рандомизированного исследования, касающегося лечения АКР. В связи с редкостью заболевания и немногочисленностью работ в данном направлении уровень доказательности рекомендаций по лечению АКР остается низким при использовании рейтинго- вой системы оценки клинических исследований ‒ 3 - 4 уровень [199].
Таким образом, вопросы диагностики и лечения адренокортикального ра- ка в настоящее время недостаточно разработаны.
Цель исследования
Оптимизировать диагностические и лечебные подходы у больных адре- нокортикальным раком в зависимости от распространенности онкологического процесса и биологических свойств опухоли, позволяющие улучшить результа- ты оперативных вмешательств и качество жизни пациентов.
Задачи исследования
1. Уточнить клинико-лабораторные критерии, свидетельствующие о наличии адренокортикального рака или подозрении на него.
2. Изучить уровень содержания в сыворотке крови ракового эмбриональ- ного антигена, интерлейкина-6 и эндотелиального фактора роста у больных ад- ренокортикальным раком и доброкачественными новообразованиями надпо- чечников, как маркеров онкологического процесса.
3. Определить современные возможности морфологической диагностики адренокортикального рака и выделить значимые гистологические и иммуноги- стохимические критерии, обеспечивающие прогнозирование исходов лечения
злокачественных новообразований у больных после их удаления и планирова- ние варианта полихимиотерапии.
4. Оценить непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комбинированного вариантов лечения больных АКР на разных стадиях заболе- вания и обосновать рациональные из них для клинического применения.
5. Усовершенствовать алгоритм диагностики и оптимизировать лечебную тактику у больных адренокортикальным раком, позволяющую улучшить ре- зультаты лечения и качество жизни больных.
Научная новизна исследования
В рамках одного исследования, на достаточном числе клинических наблюдений (115 человек), разработан комплексный диагностический алгоритм выявления АКР с применением современных методов лабораторно- инструментального обследования (рационализаторское предложение № 13857/5 от 27.10.14 – см.приложение 3).
Обоснованы варианты хирургического и ком- бинированного лечения, в том числе с использованием малоинвазивных техно- логий, позволяющие улучшить непосредственные и отдаленные результаты ле- чения и качество жизни больных (рационализаторское предложение № 13859/5 от 27.10.14 – см.приложение 4).Уточнено, что у больных раком коры надпочечника отсутствуют какие- либо патогномоничные симптомы заболевания. Однако, выявление сочетания боли в животе или поясничной области на стороне выявленной опухоли НП размером 8,4±2,2 см и развитие клинических признаков эндогенного гиперкор- тизолизма позволяет отнести данных пациентов в группу риска по АКР, кото- рым необходимо проводить дополнительное целенаправленное лабораторно- инструментальное обследование.
Определено, что у больных гормонально-активным АКР отмечается до- стоверное повышение в сыворотке крови уровня дегидроэпиандростерона- сульфата до 955,6±26 мкг/дл, кортизола до 892,8±19,3 нмоль/л, а в моче возрас- тает экскреция с суточной мочой 17 – ОКС до 53,3±15 мкмоль/сутки и 17-КС
до 100,8±10,7 мкмоль/сут (p 0,05). Увеличение уровня продукции вышеуказан-
ных гормонов в сочетании с увеличением уровня РЭА до 25,5±2,9 нг/мл, ИЛ-6 до 95,5±1,8 пг/мл, СЭФР до 1119,5±21,8 пг/мл достоверно свидетельствует об АКР (p