ЛЕЧЕНИЕ ХГН

Лечение ХГН до сих пор представляет собой нелегкую задачу, остается крайне актуальным и в значительной мере спорным. Это связано прежде всего с отсутствием большого прогресса в этом направлении.

Активная терапия нефрита - это патогенетическая терапия, основанная на представлении о нефрите как болезни иммуно-воспалительного характера, в развитии которой имеет значение индукция воспаления иммунными комплексами или антителами к базальной мембране клубочков с активацией системы комплемента и медиаторов воспаления, агрегацией тромбоцитов, изменениями внутрисосудистой коагуляции, фагоцитоза и др.

К важным условиям успеха терапии ХГН относятся: уточнение этиологии и нозологической формы нефрита, оценка его активности, а также выбор надежных критериев контроля эффективности лечения.

Активное лечение показано у больных ХГН в стадии обострения протекающего с нефротическим или с остро нефритическим синдромом, особенно с признаками быстрого снижения функции почек (при остающимися нормальными размерами почек).

Активное лечение показано при всех вариантах нефрита при системной красной волчанке и других системных васкулитах.

Особо следует выделить группу быстропрогрессирующих нефритов, куда кроме нефрита при нефрита при системной красной волчанке следует отнести подострый нефрит, поражение почек при синдроме Гудпасчера, криоглобулинемии и др.

Лечение эффективно при: нефрите с минимальными изменениями, мезангиопролиферативном ГН, мембранозной нефропатии. Хуже результаты терапии при мезангиокапилярном варианте, фокальносегментарном гломерулосклерозе.

Лечение складывается из:

1. режима - в период обострения целесообразно стационарное лечение, ограничение физической нагрузки, исключение ночных смен, командировок, избегать переохлаждений;

2.

3. этиотропной терапии - на сегодняшний день возможна менее чем у 10% больных – при ХГН вирусной этиологии – и включает лечение интерфероном-альфа HBV- и HCV-ассоциированных ХГН, в том числе при криоглобулинемическом васкулите, а также HAART-терапию при ВИЧ-нефропатии;

3. патогенетическая терапия направлена на различные звенья патогенеза:

· иммуннный ответ - устранение антигенной стимуляции экзогенной (устранение очага инфекции, лечение его антибактериальными средствами, прекращение поступление лекарственных препаратов и др.) или эндогенной (удаление опухоли и др.). Этот подход возможен в очень небольшом проценте случаев, в основном мы используем неспецифическое подавление иммунного ответа с помощью иммунодепрессивных средств:

o глюкокортикостероидов (ГКС),

o цитостатических препаратов,

o циклоспорина А,

o микофенолатов (микофеноловой кислоты, микофенолата мофетила)

· иммунное воспаление - является следствием повреждения структур нефрона реакциями гуморального и клеточного иммунитета в результате активации гуморальных систем воспаления (комплемента, свертывающей, кининовой) и привлечением в очаг повреждения в клубочках клеток воспаления - макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов и др. Активированные клетки выделяют сами повреждающие факторы - протеазы, активные формы кислорода, цитокины - интерлейкин -1,фактор некроза опухоли и др., которые стимулируют пролиферацию клеток почечных клубочков (мезангиальных, эндотелиальных, эпителиальных). На иммунное воспаление оказывают действие:

o ГКС,

o цитостатические препараты,

o дезагреганты (предотвращающие внутриклубочковую коагуляцию).

· склеротические процессы – активированные клетки почечных клубочков (мезангиальные, подоциты) одновременно с пролиферацией усиливают синтез внеклеточного матрикса, избыточное накопление которого способствую склеротическим процессам в клубочке, ведущим к потери функции.

ГКС подавляют воспалительные реакции за счет снижения активности гиалуронидазы, нормализуют проницаемость клеточных мембран, подавляют синтез коллагена, подавляют иммунные реакции, тормозят продукцию и выход из костного мозга лимфоидных клеток, оказывают влияние на взаимодействие Т и В лимфоцитов, подавляют синтез антител и образование ИК, снижают миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, подавляют образование интерлейкина 1макрофагами.

Используются в дозе 1 - 2 мг на кг веса в сутки в течение 2-3 месяцев, желательно давать через день (такое введение эффективно подавляет все функции клеток воспаления, в день свободный от приема ГКС функция нейтрофилов и лимфоцитов восстанавливается до нормы, а функция моноцитов остается подавленной).

При таком пути введения меньше инфекционных осложнений. Лучше однократный прием в день утром.

Ответ на терапию:

- эффект есть - эффект развивается на первой недели лечения, через 2-3 месяца постепенно снижают дозу либо с полной отменой, либо оставляют поддерживающую дозу сроком на 6 -12 месяцев;

- эффект есть, но неполный - дозу постепенно снижают до 5 -10 мг сроком до 6 мес., возможны другие варианты терапии;

- эффекта нет - в течение 2-4 недель, отменять и использовать другие варианты терапии.

При хорошем ответе на терапию уже на первой недели лечения отмечается увеличение диуреза. При отсутствии эффекта быстро развиваются побочные эффекты ГКС. Показано, что в основе резистентности к лечению ГКС в ряде случаев лежит генетически детерминированное низкое количество ГКС-рецепторов соматических клеток (культивированных фибробластов кожи, интактных лимфоцитов крови).

Пульс-терапия метилпреднизолоном по 1 г или 20 мг/кг веса в/в капельно в течение трех дней с последующим повторением пульса ежемесячно 3-4 раза на фоне базисной терапии в дозе 15-20 мг в сутки в сочетании с дезагрегантами.

Показания к терапии глюкокортикоидами:

1. ХГН с нефротическим синдромом длительностью не более 2 лет.

2. Больные с острым нефритическим синдромом с признаками быстрого снижения функции почек.

3. Все варианты ХГН при системной красной волчанке, системном васкулите и др. диффузных заболеваниях соединительной ткани.

4. Морфологические варианты: ГН с минимальными изменениями, мембранозный ГН, мезангиопролиферативный ГН, то есть те варианты, при которых выражены явления пролиферации при умеренных фибропластических процессах

Глюкокортикоиды противопоказаны:

1. ХГН в стадии ХПН, даже начальной, если она не является одним из признаков выраженной активности процесса

2. ХГН гипертоническая и смешанная форма

3. паранеопластический ГН

Из группы цитостастатических препаратов при ХГН используются алкилирующие производные - циклофосфан, хлорбутин (лейкеран) и антиметаболиты - азатиоприн (имуран), метотрексат, 6-меркаптопурин. Показания те же, что и для ГКС, но они могут быть использованы, когда ГКС неэффективны, дают ранние осложнения или имеются противопоказания к назначению ГКС. При проведении терапии необходим постоянный контроль за количеством лейкоцитов и тромбоцитов.

Азатиоприн используется в дозе 150 мг в сутки, сейчас считают, что он эффективен только в комбинации с циклофосфаном или хлорбутином.

6 -меркапторин – используется в дозе 120 мг в сутки

Циклофосфан - 1- 2 мг на кг веса в сутки, суммарная доза от 6 до 12 г.

Хлорбутин - 0,2 мг на кг веса

Давать длительно до 6 - 12 месяцев под контролем гемограммы, через месяц от начала лечения доза может быть уменьшена на 50%, через 2 месяца на 25% от исходной.

По данным Серова В.В. и Ратнер М.Я. 1992 г. положительный эффект отмечен при: мезангиопролиферативном - ремиссия 40,6 %, улучшение - 27,0%, мезангиокапиллярном – ремиссия 38,9 % ,улучшение - 22,0%, мембранозном – ремиссия 42,9 %, улучшение - 28,6%.

Пульс- терапия циклофосфаном: в/в капельно вводится циклофосфан в дозе 20 мг на кг веса 1 раз в 3-4 недели в сочетании с дезагрегантами и иногда ГКС в дозе 10 -15 мг.

Такая терапия считается в настоящее время высокоэффективной, оказывает меньше побочных эффектов, чем обычный прием циклофосфана внутрь. Падение уровня лейкоцитов отмечается между 8 -12 днями, затем лейкоциты возвращаются к норме приблизительно к 3 неделе. Пульсы рекомендуют проводить длительно в течение 2 лет и более. В 45% случаев у женщин отмечается аменорея (при пероральном приеме - в 71%).

Сочетанная пульс-терапия циклофосфаном и ГКС: в первый день в/в капельно вводят метилпреднизолон в дозе 20-25 мг на кг веса, во второй день метилпреднизолон и циклофосфан в/в, в третий день метилпреднизолон в /в, затем базовая терапия.

Для циклоспорина А показана эффективность в 80% случаев у стероидозависимых больных, доза 150 мг/кг в сутки в два приема, под контролем концентрации препарата в сыворотке (концентрация в крови должна быть 100-200 нг/мл). Лечение должно быть длительным, иначе развивается рецидив. Лучше сочетать с преднизолоном в дозе 30 мг в сутки. При бесконтрольном введении вызывает нефротоксический эффект. Нефротоксический эффект связан с тем, что циклоспорин А вызывает спазм афферентной артериолы клубочков, приводит к снижению клубочковой фильтрации и повышению уровня креатинина. Доза не должна превышать 5 мг/кг/сутки, у больных старше 50 лет надо использовать более низкие дозы. При повышении уровня креатинина дозу препарата следует снижать.

Механизм действия циклоспорина А связан с его способностью ингибировать активность кальциневрина, который играет важную роль в передаче сигнала с Т-клеточного рецептора к цитокиновым рецепторам, запускающим активацию цитокинов – интерлейкина -2,4,3, интерферона, фактора некроза опухоли, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Предполагается, что циклоспорин А принимает участие в регуляции экзоцитоза тучных клеток, цитотоксичности Т-лимфоцитов и Т-клеточного апоптоза.

Циклоспорин А блокирует покоящиеся лимфоциты в фазе G 0 и G 1 клеточного цикла и подавляет запускаемую антигеном продукцию и секрецию лимфокинов (включая IL-2, фактор роста Т лимфоцитов) активированными Т-лимфоцитами.

В отличие от цитостатических средств не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток.

Гепарин оказывает антитромбопластиновое, антитромбиновое, антипротромбиновое действие, тормозит переход фибриногена в фибрин, повышает фибринолиз, тормозит агрегацию тромбоцитов в больших дозах, противовоспалительное действие (подавляет активность гистамина и калликриина), антикомплементарное (замедляет образование ИК), диуретическое (выводит натрий), гипотензивное, антилипидемическое.

Показан:

1. При наличии гиперкоагуляции у больных с выраженным нефротическим синдромом, особенно резистентным к диуретикам при любой форме ХГН.

2. При начинающемся снижении функции почек.

3. При быстром нарастании почечной недостаточности.

4. При умеренной гипертонии

Вводят п/к через 8-10 часов по 5-10 тыс.ед. под контролем времени свертывания или в/в 2 раза в день. Суточная доза от 10 до 40 тыс. ед. ,длительно 6 - 8 недель. Время свертывания можно удлинить от исходного в два раза. Снижение дозы проводят постепенно.

Гепарин оказывает антитромбопластиновое, антитромбиновое, антипротромбиновое действие, тормозит переход фибриногена в фибрин, повышает фибринолиз, тормозит агрегацию тромбоцитов в больших дозах, противовоспалительное действие (подавляет активность гистамина и калликриина), антикомплементарное (замедляет образование ИК), диуретическое (выводит натрий), гипотензивное, антилипидемическое.

Показан:

1. При наличии гиперкоагуляции у больных с выраженным нефротическим синдромом, особенно резистентным к диуретикам при любой форме ХГН.

2. При начинающемся снижении функции почек.

3. При быстром нарастании почечной недостаточности.

4. При умеренной гипертонии

Вводят п/к через 8-10 часов по 5-10 тыс.ед. под контролем времени свертывания или в/в 2 раза в день. Суточная доза от 10 до 40 тыс. ед. в течение 6 - 8 недель. Время свертывания можно удлинить от исходного в два раза.

Плазмаферез более эффективен при быстропрогрессирующем нефрите, синдроме Гудпасчера. Плазмаферез используется с последующим обязательным проведением цитостатической терапии (3 болюсных введения циклофосфана в дозе 12 мг/кг в течение 6 мес.) - цель разрушить патогенные клоны лимфоцитов в период их максимальной компенсаторной активности, вызванной плазмаферезом.

Микофенолоаты (микофеноловая кислота, микофенолата мофетил) селективно ингибируют инозинмонофосфатдегидрогеназу и тормозят синтез гуанозин нуклетоида de novo. Оказывают выраженный цитостатический эффект на лимфоциты, подавляет их пролиферацию в ответ как на митогенную, так и на аллоспецифическую стимуляцию. Угнетают также образование антител B-лимфоцитами. Предотвращают гликозилирование лимфоцитарных и моноцитарных гликопротеинов, участвующих в межклеточном взаимодействии с эндотелием, и уменьшают миграцию лимфоцитов в очаги воспаления и отторжения трансплантата, блокируют воздействие мононуклеаров на синтез ДНК и пролиферацию.

При низкой активности ХГН все шире используется нефропротективная стратегия с применением ингибиторов ренин-ангиотензинной системы – ингибиторов АПФ (ИАПФ) и блокаторов АТ1-рецепторов (БРА). При высокой активности ХГН показана иммунодепрессивная терапия; нефропротекция в этих случаях пока себя не оправдывает, что связывают с тем, что ИАПФ и БРА не полностью ингибируют почечную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и гиперальдостеронизм. Влияние ИАПФ и БРА на выживаемость, установленное для диабетической нефропатии, окончательно не доказано при IgA-нефритe и мембранозной нефропатии.