XI.1.2. Умственная отсталость при моногенных болезнях
Моногенные заболевания — это гетерогенная группа состояний, различающихся как по специфичности мутаций, особенностям патогенеза, так и по клинической картине. К группе моногенных заболеваний с умственной отсталостью относятся некоторые наследственные заболевания обмена веществ, болезни соединительной ткани, изолированные формы микроцефалии, гидроцефалии и ряд других заболеваний.
Как было отмечено выше, среди моногенно наследуемых заболеваний многочисленную группу составляют наследственные дефекты обмена, и в частности энзимопатии или ферментопатии. К началу XXI в. известно более 100 энзимопатии, и более чем для 40 из них принципиально разработаны методы медикаментозной терапии или диетолечения. Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение позволяют в болыиинстве случаев предупредить поражение мозга (и, следовательно, интеллектуальное недоразвитие) на тех этапах его формирования, когда он особенно уязвим. Наследуются энзимопатии чаще всего аутосомно-рецессивно или Х-сцепленно рецессивно, их частота варьирует в широких пределах (от 1:1000 до 1:1 000000).
Центральным патогенетическим звеном энзимопатии является отсутствие или значительное снижение активности того или иного фермента, что блокирует или вызьгваег существенную недостаточность определенного биохимического процесса. Поскольку большинство ферментных систем многокомпонентны, энзимопатии обычно представлены несколькими генетическими формами. Следует также учесть, что фермент практически всегда вовлечен в несколько метаболических путей, что делает заболевание полисимптоматическим, поражает несколько систем органов. Соответственно этому изолированные нарушения интеллекта встречаются редко; из других систем особенно часто поражается зрение (при галактоземии, гомоцистинурии, мукополисахаридозах, амавротической идиотии и др.).
Одной из наиболее часто встречающихся (в среднем 1:10000) и хорошо изученных энзимопатий является фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Фёллинга).
ФКУ обусловлена дефицитом фенилаланингидроксилазы (самого апофермента или коферментной системы — НАДФН и дигидробиоптерина). Фенилаланин при этом не может превращаться в тирозин, его содержание в крови повышается (иногда в 35-40 раз), и он включается в побочный метаболический путь (трансаминирование), превращаясь в токсичные для развивающейся нервной системы фенилпировиноградную, фенилуксусную кислоты и другие фенилкетоновые производные.Главным следствием токсического действия фенилкетокислот является умственная отсталость (в 65% — глубокая, в 31,8% — умеренная и тяжелая и только в 3,2% — легкая). Фенилпировиноградная кислота выделяется с мочой, придавая ей особый «мышиный» («волчий») запах.
Дефицит тирозина сказывается на образовании пигмента меланина, в меньшей степени страдает обмен тиреоидных гормонов и катехоламинов. В связи с этим у больных с ФКУ кожа депигменти-рована (или слабо пигментирована), обладает повышенной чувствительностью к ультрафиолету, часто развиваются экземы и дерматиты; волосы светлые и светлый цвет радужной оболочки глаза. Череп (особенно его мозговая часть) недоразвит (вторичная микроцефалия). Характерна специфическая ггоза: локтевые, тазобедренные и коленные суставы слегка согнуты, туловище наклонено вперед. Патологоанатомически обнаруживается малая масса мозга, дефекты миелинизации в коре больших полушарий (особенно в лобных и височных долях) и других структурах (внутренняя капсула, зрительные проводящие пути), депигментация черной субстанции.
Психопатологически кроме умственной отсталости отмечается недоразвитие речи (ее или совсем нет, или есть отдельные слова, которые больные не соотносят с объектами), резко нарушено понимание речи и звукопроизношение.
Неврологическая симптоматика неспецифична: нередки эпи-лептиформцые припадки, нарушения мышечного тонуса, плохая координация движений, много стереотипии, часты другие знаки экстрапирамидной недостаточности (атетоидные, хореиформные движения).
Поведение больных различно.
В одних случаях оно близко к полевому (двигательное беспокойство, нецеленаправленные, неуправляемые перемещения от объекта к объекту, бесцельные манипуляции с предметами и т.д.). В других — дети пассивны, вялы, не обнаруживают чувства привязанности, плохо узнают близких, оживляются главным образом при упоминании о еде.В нелеченых случаях первые проявления обнаруживаются чаще всего через 2-3 месяца после рождения (редко раньше), и в целом динамика заболевания не укладывается в чисто эволютивные закономерности.
Нарушение интеллектуального развития показано и у некоторых гетерозигот — носителей гена ФКУ. При заведомой подтвержденности факта гетерозиготного носительства у родителей и сиб-сов больных в 4% случаях выявлена легкая интеллектуальная недостаточность, а в 6,5% — нижняя граница нормы по интеллекту с соответствующим невысоким уровнем образования, профессиональной и социальной адаптации.
Начало диетолечения (исключение продуктов, содержащих фе-нилаланин) в первые недели жизни и проведение его на протяжении 10-12 лет позволяет примерно в 90 % случаях предупредить развитие умственной отсталости; если лечение начинается в старшем возрасте, развитие интеллектуальной несостоятельности предупредить не удается, но поведение несколько нормализуется, реже встречаются эпштептиформные припадки.
Успешное применение медикаментозных методов и диетотерапии при ФКУ — один из наиболее ярких примеров медицинской коррекции и профилактики отклонений в развитии.
Еще одним примером той же группы расстройств является гомоцистинурия, при которой внешний вид больных напоминает синдром Марфана. Частота гомоцистинурии составляет от 1:50 000 до 1:250 000.
Минимальные диагностические признаки: марфаноидный фенотип, повышение концентрации метионина и гомоцистина в плазме крови в сочетании со снижением того же показателя для цистина, а также повышением экскреции гомоцистина с мочой (гомоцистинурией).
В основе патогенеза гомоцистинурии лежит нарушение обмена серосодержащих аминокислот.
В норме одна из таких аминокислот — метионин — через ряд промежуточных стадий (в том числе гомо-цистеин и цистатионин) переходит в цистеин.В настоящее время известно 4 формы гомопистинурии, и в большинстве случаев отмечается недостаточность фермента цистатионин-бета-синтазы, в результате чего повышается содержание в крови, тканях и моче гомоцистина (производное гомоцистеина), а иногда и метионина. Повышенная концентрация этих естественных для организма веществ вызывает очаговые некрозы в почках, селезенке, слизистой оболочке желудка, сосудах. Повреждения стенок сосудов, а также активизация свертывающей системы крови усиливают тромбообразование, что проявляется тромбозами коронарных, сонных, почечных артерий, генерализованным венозным тромбозом. Это может приводить к артериальной гипертен-зии, различным неврологическим нарушениям, ранней смерти.
Характерным для гомоцистинурии является также удлинение трубчатых костей, воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, сколиоз, кифоз, вальгусная деформация коленных суставов и/или стоп, плоскостопие, изменение формы и расположения зубов, а также остеопороз, склонность к переломам, ограничение подвижности в суставах. У части больных обнаруживается подвывих хрусталика, иногда сопровождающийся миопией, атрофией зрительного нерва, отслойкой сетчатки и глаукомой.
Неврологически выявляются различные знаки очаговой патологии (гемипарезы, гемиплегии, реже судорога), расстройства походки. Эти нарушения часто имеют прогрессирующий характер. Отмечаются также плохая переключаемость внимания, пониженная работоспособность, некритичность к себе и окружающим. Речь представляет собой ограниченный набор коротких аграмматичных фраз, обычны нарушения звукопроизношения, сниженный словарный запас. У подавляющего большинства больных интеллект снижен (1Q от 70 до 30, т. е. от легкой до выраженной интеллектуальной недостаточности).
Сходные, хотя и более полиморфные, клинические проявления характерны для других форм гомоцистинурии, обусловленных нарушением коферментнътх систем обмена серосодержащих аминокислот.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Ген гомоцистинурии локализован в длинном плече хромосомы 21.При некоторых заболеваниях (их называют «болезнями накопления») страдают ферменты катаболизма некоторых веществ, в результате чего последние накапливаются в клетках, нарушая всю их жизнедеятельность. Примером могут служить мукополисахари-дозы, болезнь Нимана-Пика и др.
Так, при болезни Нимана-Пика (наследуется аутосомно-рецессивно, встречается одинаково часто у мальчиков и девочек) обнаруживается дефицит кислой сфингомиелинидазы и нарушается обмен одного из типов липидов — сфингомиелина. Продукты его неполного распада накапливаются в клетках печени, селезенки, головного мозга, лимфатических узлах, лимфоцитах. Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (по времени начала, тяжести висцеральных и невропсихических про-яатений), и, по-видимому, неидентичных генетически. Общие для всех симптомы — увеличение печени и селезенки, генерализованное увеличение лимфоузлов. При раннем начале заболевания висцеральные признаки быстро нарастают, умственное и физическое развитие грубо задержано, неврологические расстройства быстро прогрессируют, и больные погибают в возрасте 3-5 лет. При юношеской форме помимо висцеральных симптомов наблюдаются знаки поражения нервной системы (судороги, мозжечковые симптомы и др.), но они появляются поздно, развиваются медленно. При висцеральной форме поражение нервной системы не характерно.
К моногенным формам олигофрении относят истинную микроцефалию и обтурационную гидроцефалию.
Малые размеры мозга отмечаются не менее чем у 2,5% детей с интеллектуальной недостаточностью. Причины микроцефалии могут быть различными, 1/10 часть таких случаев не сопряжена с экзогенными поражениями внутриутробного периода и относится к генетически обусловленной «истинной» микроцефалии, которая наследуется аутосомно-рецессивно. У этих больных, как правило, отмечается глубокое общее психическое недоразвитие, а нередко также судорожные припадки, церебральные двигательные расстройства.
Действие рецессивного гена истинной микроцефалии проявляется примерно и у 10% гетерозиготных носителей, его признаки - уменьшенный размер черепа и легкий интеллектуальный дефект. Некоторыми специалистами высказывается мнение, что до 10% всех случаев клинически идентифицированной интеллектуальной недостаточности обусловлено гетерозиготностью по гену истинной микроцефалии.
Примерно 1/3 всех случаев врожденных гидроцефалии составляет наследственная обтурационная гидроцефалия. Наследование чаще происходит по Х-сцепленному рецессивному типу (т. е. встречается только у мальчиков), однако известны случаи аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного наследования. Вне зависимости от типа наследования основной патогенетический момент — стеноз сильвиевого водопровода. Отсутствие нормальных условий для оттока цереброспинальной жидкости из первых трех мозговых желудочков обусловливает ттрогредиентную неврологическую симптоматику, и без хирургического устранения дефекта в раннем возрасте прогноз неблагоприятен.
К наследственным заболеваниям с умственной отсталостью относят и синдром Мартина-Белл (синдром ломкой Х-хромосомы). Синдром наследуется Х-сцепленно рецессивно и встречается в основном у мальчиков, хотя выявляется и у 1/3 женщин — носительниц гена. Частота его составляет 1:1250— 1:5000 лиц мужского пола. В настоящее время выяснен характер генетических изменений, лежащих в основе этого заболевания. Показано, что клинические проявления синдрома связаны с увеличением числа тринуклеотидных повторов цитозин-гуанин-гуанин на определенном участке длинного плеча Х-хромосомы (Хq27.3).
