1.2. Роль процессов перекисного окисления липидов и состояние эндогенной биоантиокислительной системы при физиологической и осложненной беременности

В последние годы рядом отечественных и зарубежных авторов уделяется особое внимание изучению процессов перекисного окис­ления липидов (З.П.Чеботарева, 1968; Ю. А.Владимиров и соавт., 1972; Н.Г.Зрапова, 1981; Е.А.Чернуха и соавт., 1986; В.В.Абрам- ченко, 1988; М.В.Биланко, 1989; Л.М .Рзакулиева и соавт.,

1991; Л.Й.Малоштан, 1994; Hicks _й соавт., 1979; Yoshloka и соавт., 1979, 1982), которые являются необходимым метаболи­ческим звеном в нормальной жизнедеятельности организма.

В.П.Петренко, 1986; Hogberg и соавт., 19*йЗ; Ohel и соавт., 1985).

Добыв нарушения в липидном обмене, как правило, приводят к накоплению недокясленных продуктов, оказывающих повреждающее действие на биологические мембраны (Ю.П. Коз лов, 1975; А.А.Ана- ненко и соавт., 1977; В.П.Петренко, 1986; ffiarkose , 1976).

Процесс свободнорадикального окисления является универсаль­ным, проявляясь на уровне всех тканей и органов, в том числе и в эритроцитах. Вовлечение липидов клеточных мембран в процесс перекисного окисления представляет собой первый этап мембрано- деструкцяя. В результате этих изменений в организме накаплива­ются биоактивные радикалы - перекиси липидов, которые воздей­ствуют на мембрану вторично, приводя ее к дестабилизации за счет инактивированяя мембранных ферментов, образования в

структуре мембраны каналов. Перекиси липидов не являются "кле­точными шлаками", а сами участвуют как активные интермедиаторы в клеточном метаболизме. Комплекс этих изменений в конечном итоге приводит к гибели клетки в целом (Тарреї , 1973).

Появление свободных радикалов в клетках живого организма происходит непрерывно (В.А.Барабой и соавт., 1983; witting , 1980; Gulyaeva , 1989; Clemens , 1989).

М.В.Биленко, 1989). Поддержание процессов образования перекисей имеет важное биологическое значение. Оно необходимо для нормаль­ного функционирования клеток, активности ферментных систем, об­разования липидных комплексов (М.А.Асаков, 1978).

Физиологическое течение беременности сопровождается выра­женными эндокринно-метаболическими перестройками в организме, ведущими к изменениям ПОЛ (А.Р.Бабаянц, 1987). При этом в 7-12 недель содержание гидроперекисей липидов снижалось по сравнению с контролем (здоровые небеременные женщины), затем происходило увеличение и к 28-32 неделям уровень их достигал уровня у небе­ременных женщин (В.М.Садаускас и соавт., 1972). Возрастание ин­тенсивности ПОЛ параллельно увеличению срока нормальной беремен­ности отмечали и другие исследователи (В.К.Ашмис, 1985;

Selvaraj И соавт., 1982).

Seivaraj а соавт. (Х9ТО) сообщают о снижении интенсив­ности ПОЛ в течение 1-й недели послеродового периода. Данные А.Р.Бабаянц (1987) свидетельствуют о достоверном возрастании

всех показателей ПОЛ уже через 5-Ю часов после родов. В норме сложная система антирацикальной, антяперекясной защиты в орга­низме ограничивает ПОЛ мембран. При развитии патологического процесса отмечается ускорение свободнорадикальных реакций ПОЛ, которые разобщают окислительное фосфорилирование, нарушают проницаемость клеточных мембран и ведут к гибели клетки (Р .Р .Фархутдинов и с оавт., 19 83).

Показано, что интенсификация перекисного окисления липидов является неспецифическям ответом клетки на любое экстремальное воздействие (Й.Г.Храдова и соавт., 1981; С .А.Сторожок, 1988; И.И.$омяна и соавт., 1985).

Повреждающий эффект перекисей связан с процессом окисления фосфолипидов мембран, входящих в их состав ненасыщенных жирных кислот.

Обычно изменение показателей ПОЛ связано с нарушением обменных процессов и, как правило, обусловлено гипоксическим состоянием организма. Так в исследованиях М.З.Исраиловой и соавт. (1990) накопление в крови продуктов ПОЛ сопровождалось увеличением уровня недоокисленных продуктов обмена (лактата, пирувата), что свидетельствует о нарастании анаэробных процес­сов в ответ на гипоксию.

По современным представлениям поддерживание процессов перекисного окисления липидов на определенном стационарном уровне осуществляется антиоксидантной системой организма, со­стоящей из двух систем? ферментативной и неферментативной (Й.Г.Храпова, 1981; Chavapil и соавт., 1982).

Активными ферментами, оказывающими антикислородный эффект, являются супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, глутатион- редуктаза. Антиоксидантную роль в организме выполняют различ­ные биологически активные вещества! токоферол, убихиноны, ви­тамины группы К, стероидные гормоны (Г.В.Донченко и соавт., 1982; Cornwell и соавт., 1979; Prank я соавт., 1980). При­родные антиоксиданты могут непосредственно взаимодействовать с перекисными радикалами, уменьшая их концентрацию, т.е. обла­дают определенной антирадикальной активностью (Э.К.Айламазян, 1991). В липидах эти вещества существуют в двух формах: окис­ленной (хинонной) и восстановленной (фенольной). Однако только восстановленные формы, имеющие свободные гидроксильные группы, активно взаимодействуют с перекисными радикалами.

Вещества, способные восстанавливать хинонные формы при­родных антиоксидантов, регенерируя их антирадикальную актив­ность будут увеличивать общую антиокиолительную активность липидов, являясь синергистами природных антиоксидантов. Как правило, роль синергистов выполняют вещества, имеющие невысо­кий окислительно-восстановительный потенциал и легко переходя­щие из одной формы в другую, например, аскорбиновая кислота, некоторые меркаптосоединения (М.Х.Агеева и соавт., 1981; В.Б.Опиричев и соавт., 1981; В.Б.Бурлакова и соавт., 1985).

Повышение концентрации липидных радикалов в мембранах приводит к увеличению общей скорости окисления, которая прямо пропорциональна квадрату их концентрации. Уничтожить избыток продуктов перекисного окисления могут только природные анти­оксиданты, причем эффективность их влияния на общую скорость окисления значительно превышает эффективность воздействия дру­гих систем. Это определяет особую роль природных антиокеидан-

тов в регуляций скорости процессов перекисного окисления липи­дов (Н.Г.Храпова и соавт., 1981). В отличие от других регули­рующих систем, антиоксидантная находится в жесткой зависимости от поступлений ее экзогенных компонентов (токоферол, аскорби­новая кислота, селен, эрготионеин, бяофлавонояды). Лишение ор­ганизма антиоксидантов приводит к срыву системы ингибирования перекисного окисления мембранных липидов и развитию синдрома липидной пероксидации: повреждение мембран, деструкция фермен­тов, снижение митозов, накопление инертных полимеров.

Перекиси липидов оказывают свое разрушительное действие не только на узловые ферменты (цитохром С, моноаминоксидаза, сукцинатдегидрогеназа, трипсин, папаян, РНК-аза, уреаза, холин- дегидрогеназа и т.д.) гликолиза и трякарбонового цикла дыха­тельной цепи, но также на основное макроэргическое вещество организма АТФ. Даже кратковременный период недостаточности антиоксидантной системы организма вызывает необратимое повреж­дение мембран клеток, тогда как временная недостаточность дру­гих физиологических систем (эндокринной, гемокоагуляцяи) про­ходит бесследно (Ю.П.Козлов и соавт., 1975; О.Н.Воскресенский, 1981; С .Ю .Русанов и соавт., 1985).

Активация процессов свободнорадикального окисления липидов отмечена при ряде патологических состояний: воспалительные, нейроэндокринные, сердечно-сосудистые заболевания, стресс (Л.0.Лукьянова и соавт., 1988; А.0.Олейник, 1988).

Экспериментальными исследованиями было установлено, что содержание животных на рационе, лишенном экзогенных антиокси­дантов, приводит к развитию у последних ояндрома пероксидации я гиперлипидемии (В.Н.Бобырев и соавт., 1982).

По мнению Е .И.Кузьминой, Н .А.Добротиной, Н .П .Недуговой

(1983) интенсивность процессов перекисного окисления липидов находится в прямой зависимости от количества липидов, соотно­шения ненасыщенных и насыпанных жирных кислот, входящих в со­став липидов, от содержания в организме антиоксидантов.

М.Э.Саава и соавт. (1981) в своих работах подчеркивают сезонную зависимость гиперлипидемии от алиментарных факторов (избыток животных и рафинированных продуктов, дефицит расти­тельных масел, дисбаланс аминокислот, недостаточность витаминов)

Нарушение процессов перекисного окисления липидов, в частности под воздействием факторов питания, может привести к развитию синдрома липидной пероксидации, в основе которого лежит высокая реакционная способность и токсичность перекисных радикалов и продуктов их превращения (В.Б.Спяричев и соавт., 1981).

В результате проведенных исследований и наблюдений В.И.Хаснулян и соавт. (1978) высказали предположение, что синдром липидной гипероксидаций является результатом дисбалан­са в системе антиокислители - перекисное окисление липидов и может играть важную патогенетическую роль в возникновении целого ряда патологических расстройств, возникающих в процессе адапта­ций организма. їйвестно, что процессы адаптации в организме женщины во время беременности имеют большое значение для нор­мального физиологического течения последней (Ю.И.Савченко,

1982; В.В.Щербакова, 1985; Selvara и соавт., Х982). В сыво­ротке крови у беременных женщин содержание конечных продуктов перекисного окисления в 1,4 раза выше по сравнению с аналогич­ными показателями у не бе реме иных женщин (В.А.Бурлзв и соавт., 1987). Это, по мнению авторов, говорит об усилении процессов ПОЛ, акцентируя внимание на зависимости проницаемости клеточ-

них мембран от определенного уровня продуктов пероксидации. Авторы считают, что усиление процессов ПОЛ является необходи­мым условием для адекватной проницаемости маточно-плацентар­ного барьера.

Особого обсуждения требует аамо понятие "усиление процес­сов ПОЛ”, так как известно, что регистрация степени выраженнос­ти этих процессов в основном проводится путем оценки аккумуля­ций в мембранных структурах или гомогенате органа продуктов ПОЛ, содержание которых, как практически всех других продуктов жизнедеятельности клетки, является интегральной величиной и зависит от двух разнонаправленных процессов: скорости образова­ния и скорости удаления (метабодизирования, потребления, вымы­вания) из органа.

Увеличение содержания продуктов ПОЛ в органе свидетель­ствует об ускорении их образования, т.е. истинном, абсолютном ускорении процессов ПОЛ лишь в том случае, если ему соответ­ствует сохранение стационарной скорости метабодизирования и вы­ведения этих продуктов. Однако при многих патологических со­стояниях, в том числе и при невынашивании беременности, ско­рость метаболизирования и потребления продуктов ПОЛ снижается, а выведение продуктов ПОЛ из органа либо замедляется, либо

> прекращается. Увеличение содержания продуктов ПОЛ в этих усло­

виях может происходить либо за счет истинного усиления скорос­ти, либо за счет аккумуляции продуктов ПОЛ. В любом случав они свидетельствуют о нарушении баланса между образованием и выве­дением продуктов ПОЛ и превалировании скорости генерации липид­ных метаболитов над скоростью их потребления. Лишь в таком ус­ловном аспекте сждует рассматривать термин "увеличение содер­жания продуктов ПОЛ" (М. В.Биленко, 1989). Различают промажуточ-

ныв продукты радикальной природы, первичные, вторичные и конеч­ные . Наиболее устойчивыми продуктами ПОД являются диеновые конъюгаты (ДК) - первичные продукты ПОЛ и малоновый дяальде- гид (МДА), относящийся к вторичным продуктам ПОЛ. Поэтому, для изучения процессов свободнорадикального окисления липидов наи­более информативным является определение этих продуктов в ис­следуемом материале (й.И.Рюмяна и соавт., 1986).

В литературе имеются многочисленные и нередко противоречи­вые данные о динамике процессов ПОЛ при осложненной беремен­ности. Рад авторов отмечают увеличение МДА и гидроперекисей при гестоэе, гипотрофии плода, экстрагенитальной патологии, иммунологическом конфликте (И.С.Смиян и соавт., 1986; С.А.ІЬнь, 1988).

Накопление продуктов ПОЛ приводит к гипоксии материнского организма, которая в свою очередь влечет за собой усиление реакций свободнорадикального окисления, клинически проявляясь различными осложнении беременности, родов, состояния фето- плацентарного комплекса. Накапливающиеся в фетоплацентарной системе продукты ПОЛ, по мнению В.Н .Серова (1989), являются високотоксичними веществами, повреждающими клеточные мембраны. При этом создаются условия для оксягенного пути утилизации кислорода, что приводит к накоплению агрессивных форм гидрокси­ла (Ой) .супероксида (0₂) и перекиси (HgOg), активирующих в свою очередь реакции свободнорадикального окисления ( Ohsnoe и соавт., 1979; sarrowciiffe и соавт., Х987). Кроме того, в результате этого процесса в биосястемах снижается содержание многих витаминов и особенно витамина *Е", обладающих антиокси­дантной активностью ( ind© , 1978). Параллельно с дефицитом витамина *Е" в организме, процессы пероксидации ведут к раз-

рушению мембран эритроцитов, вызывая их гемолиз (^Yoshioka и соавт., 1979).

В результате этих изменений могут возникать деструктивные процессы в эндотелии сосудов плаценты (G.В.Камышников и соавт., 1988), что приводит к дес с аминированному сосудистому свертыва­нию, а следовательно, к ухудшению функции плаценты о вытекающи­ми отсюда последствиями как для матери, так и для внутриутроб­ного плода.

Доказано, что уровень ПОЛ может оказывать существенное влияние на функцию иммунокомпетентных клеток. О одной стороны, с активацией реакции свободнорадикального окисления связан фаго­цитоз (Т.Ш .Шарманов, 1986; ^PriliP^k° , 1983; ^Ка1га _{д СО}авт., 1988), а с другой - при избыточном свободнорадикальном окисле­нии нарушается структура и функции рецепторов, мембранных кана-

Т лов. ингибируется активность АТФ-аза, разрывается лизосомальная

мембрана Mackenzie _д соавт., 1980), активируется изанилат- циклазная система (В,А.Ткачук, 1983), что ведет к повреждению иммунокомпетентных клеток и снижению их функциональной актив­ности. Поэтому регламентация уровня ПОЛ рассматривается как не­обходимое условие для обеспечения адекватного функционирования клеток иммунной системы (Т.Ш .Шарманов, 1986).

Свободнорадикальные процессы в организме человека происхо­дят непрерывно, в них вовлечены все органические молекулы, но в большей степени и с наибольшей активностью липиды, особенно фосфолипиды клеточных мембран. Липиды - низкомолекулярные веще­ства с гидрофобными свойствами. В среднем липиды составляют 40-50^ сухой массы мембран, из них 80-90^ приходится на холе­стерин и фосфолипиды (П.Г.Богач и соавт., X98I). Мембраны, вы­полняющие функцию барьеров, содержат более высокий процент

липидов - 60-80%.

Исследованиями Т.А.Готца (1984) показано, что перестройка структуры мембраны, особенно липидной фракция, влечет за собой изменение функциональных свойств клетки в целом.

В нормально функционирующей клетке ПОЛ выступает в каче­стве одного из способов модификации фосфолипидного биослоя мембран, в том числе и мембраны эритроцитов, участвует в раз­борке мембранных структур и обновлении мембранных фосфолипидов (В.П.Верболович и соавт., 19895 Kitagawa и соавт., 1988; Ciuffi и соавт., 1988; Vanella и соавт., 1989).

Вовлечение липидов клеточных мембран в процессы перекис­ного окисления представляет собой I этап мембранодеструкции. В настоящее время установлены закономерности, которым подчиняет­ся развитие процесса ПОЛ, они сводятся к тому, что перекисное окисление липидов проходит 4 условных стадии; инициирования окисления, его продолжение, разветвление процесса и отрывы его (Ю.В.Владимиров и соавт., 1972; Zimmeiraan и соавт., 1982). Появление свободных радикалов в клетках живого организма и его молекулярных структур происходит, как сказано выше, непрерывно (В.А.Барабой и соавт., 1983).

В.В.Абрамченко и соавт. (1988) проведено изучение роли антиоксидантной недостаточности в патогенезе позднего токсикоза беременных. Результаты проведанных исследований свидетельствуют о снижении буферной емкости антиокислительной системы организма беременной на фоне многократного усиления реакций свободноради­кального окисления при всех клинических формах позднего токси­коза.

Однако еще нельзя оценивать реальные масштабы перекисного окисления из-за несовершенства имеющихся методов и трудности

интерпретации полученных результатов с помощью этих методов. Следует также учитывать чрезвычайную сложность взаимодействия процессов ПОЛ и эндогенных антиокислительных систем (ВД.Ми­щенко, 1981). Так, например, известно, что антиоксидантным дей­ствием обладают некоторые гормоны: гормон щитовидной железы - тироксин - является не менее эффективным антиоксидантом, чем витамин "Б" (В.В.Лвмещко и соавт., 1982).

Достаточно изучены мембранотропные и антиоксидантные свой­ства эстрогенов, сильно ингибирующих ПОЛ и действующих подобно токоферолу и другим фенольным антярадикальнш соединениям. В группу эстрогенных препаратов нестероидного строения входит сигетин, способный улучшать плацентарное кровообращение, в связи с чем успешно используется для лечения фетоплацентарной недоста­точности.

Старение живого организма можно рассматривать как повреж­дение в сиотеме ПОЛ - антиоксидантная защита. При этом снижает­ся эффективность защиты, т.е. уменьшается содержание эндогенных антиоксидантов (ЮД.Козлов, 1975f Н.М.Мануэль, 1984). Этот продаос, вероятно, имеет немаловажное значение в проблеме старе­ния плаценты, возникновения плацентарной недостаточности.

Во время беременности происходит разбалансировка этой си­стемы, а от степени дисбаланса зависит и формирование адаптаци­онно-приспособительных и защитно-компенсаторных реакций. Во вто­ром триместре беременности происходит интенсификация процессов ПОЛ, обусловленная образованием плаценты. Это связано, во-первых с повышением в организме беременной уровня и активности плацен­тарных гормонов и, во-вторых, выступая в качестве своеобразного "системообразующего фактора", плацента играет роль "ловушки" антиоксидантов, изменяя тем самым взаимоотношения в реакции

"перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита". Акку­мулируя антиоксиданты, плацента становится очень чувствитель­ной к их недостатку (О.Б.Саялян и соавт., 1988).

В работе В. А .Чернухи и соавт. (1986) получены новые данные о показателях липидной пероксидации амниотической жидкости, от­ражающие компенсаторно-приспособительные реакции в системе мать- плаце нта-плод, как при нормальном течении гестационного процесса, так и при патологических отклонениях.

По мнению В.П.Казначеева и соавт. (1979) развитие синдро­ма липидной гиперпероксидации приводит к срыву адаптационных возможностей организма и возникновению осложнений беременности (самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды).

Во время беременности повышается усвоение организмом жи­ров, что сопровождается увеличением их содержания в крови жен­щины. Несмотря на повышенное содержание липидов и холестерина в плазме крови у здоровых беременных женщин, без наличия мета­болических нарушений в анамнезе, патологического проявления этого состояния не наблюдается. Эти соединения хорошо усваивают­ся тканями матки и плода, обеспечивая необходимый уровень энергетических и пластических процессов (В .Т.Михайленко и соавт., 1980; Punnonen , 1977; Skryten и соавт., 1980; Ordovas и соавт., 1984).

В сыворотке крови беременных женщин, страдающих привычным недонашиванием, обнаружено значительное снижение содержания фосфолипидов (З.П.Чеботарева, 1968), а также снижение и неравно­мерное их распределение в синцитиальной ткани (Л.Г.Вишневская и соавт., 1966).

Невынашивание беременности характеризуется значительной активацией ПОЛ, связанной со снижением уровня антиокиояительной

активности сыворотки крови (Л.М .Шипилова, 1985; Т.Ю.Пестрикова, 1986; В.А.Бурлев, 1987; А.Ю.Щербаков, 1997).

В исследованиях Т.Ю.Пестряковой (1986) показано, что у беременных группы риска по невынашиванию первоначально снижают­ся показатели антиокислительной активности (АОА) крови при не­изменном уровне ПОЛ, причем снижение АОА крови отмечается за 5-6 недель до появления клинических признаков угрозы прерыва­ния. При угрозе прерывания беременности уровень ПОЛ значительно повышен, что, по-видимому, тесно взаимосвязано с изменением уровня эстрогенов, обладающих антиоксидантным действием. Усиле­ние ПОЛ, вызывая изменение липидного спектра крови, приводит к снижению энергообеспеченности метаболических процессов в раз­личных органах и тканях, в том числе и в плаценте (Б.Б.Бурла­кова, 1985; М.З.Корнилова, Х990).

Исследования ВД.Отт и соавт. (1981) указывают на снижен­ный уровень антиокислительной ферментативной активности в эрит­роцитах крови женщин, страдающих привычным невынашиванием бере­менности .

Помимо снижения антиокислительной ферментативной активнос­ти при невынашивании беременности, отмечено нарушение синтеза половых гормонов, являющихся активными антиоксидантами. В этой связи, значительный интерес представляют данные, свидетельствую­щие о значений эстриола для нормального развития беременности. Установлено, что, если явления угрозы нормального развития беременности протекали на фоне нормального содержания эстриола беременность прогрессировала, тогда как при снижении уровня этого гормона ниже нормы беременность заканчивалась абортом (Г.М.Пзрасимович и соавт., 1984).

Эстриол в такой же степени, как эстрадиол бензоат, ингяби-

рует процесс перекисного окисления липидов мембран и митохонд­рий (П.В.Сергеев и соавт., 1974; А.Р.Бабаянц, Х987).

Следовательно, у женщин, страдающих невынашиванием беремен­ности, наблюдается дисбаланс в соотношениях между продуктами свободнорадикального окисления и антиоксидантной системой в сторону усиления процессов ПОЛ, т.к. антиоксидантная система не справляется со своей функцией. Срыв системы антиоксидантной защиты и развитие синдрома пероксидации ведут к нарушению го­меостаза в биологической системе мать-пколоплодная среда-плод, нормальное состояние которого очень важно для поддержания вы­сокого уровня пролиферативных процессов, характерных для физио­логического развития беременности (Г.А.Паляади и соавт.,1980).

Различные заболевания (Ю.П.Козлов, 1975), нерациональное питание, эмоционально-физические нагрузки и другие факторы (Л.Е .Панин, 1978; А.В .Семенюк и ооавт,, Х983; ^РгУ°г _й соавт., 1982; Tribble _й соавт., 1987) приводят, в конечном итоге, к нарушению баланса в системе антиокислители-перекиснов окисление липидов, что выражается в нарушении гомеостаза в организме, а при развитии беременности в биологической системе мать-около- плодная среда-плод и развитию ряда патологических состояний плода, способных вызвать спонтанное преждевременное прерывание беременности,

Необходимо отметить, что при выборе рациональной терапии нельзя забывать о том, что максимальная активность процессов свободнорадикального окисления приходится на утренние часы (О.В.Черноглазова и соавт., 1988).

Коррекция наметившихся отклонений в процессах ПОЛ включает три главных направления: использование фармакологических препа­ратов, специальных программ физических упражнений и диетотерапии

О.К.Айламаяян,І99І>.

Таким образом, проеденные литературные данные указывают на общность процессов перекисного окисления липидов в патогене­зе ряда патологических состояний, способных, в свою очередь, послужить причиной невынашивания беременности. Поэтому для разработки наиболее рациональной профилактики невынашивания бе­ременности важно как можно раньше диагностировать угрозу преры­вания с выявлением ведущей причины, которая должна учитываться при выборе комплексной терапии,

Ййвнно поэтому возникает необходимость в изучении показа­телей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты у женщин при невынашивании с учетом многофакторности этой патологии.

Имеющиеся литературные данные о состоянии процессов ПОЛ при невынашивании беременности малочисленны, недостаточно осве­щен вопрос и об активности антиокислительной системы при этой патологии, необходим поиск новых антиоксидантов, способствую­щих нормализации процессов ПОЛ-АОСЗ.