1.3. Методы лечения женщин с невынашиванием беременности

В комплексное лечение невынашивания беременности, в зави­симости от этиологий, патогенеза и клинических данных были ре­комендованы гормоны, седативные, спазмолитические и токолити- ческие средства, а также физиотерапевтические процедуры.

терапия, лечебному питанию.

Выраженный эффект дает терапия гормональными препаратами в связи с тем, что эндокринные нарушения играют большую роль в этиологии и патогенезе самопроизвольных выкидышей (В.Й.Бодя­жина и ооавт., 1973J ЭЛ.Рымашевская, 1977; Л.В.Тимошенко, Т.Д.Травянко, 1981; Crepin и ооавт., 1980; Hertz _й ооавт., 1980).

Проникая в организм плода, гормоны могут оказывать выра­женное влияние на его эндокринную систему. Гормоны, назначае­мые беременной, могут оказывать и ©посредственное действие на плод, изменяя обменные процессы у матери. Осторожность при назначении таких препаратов особенно необходима в первые неде­ли беременности - время активного органогенеза у плода. Дозы их должны быть минимальными, чтобы не подавлять продукцию собственных гормонов. Гормональная терапия воздействует не только на орган-мишень, но и на различные ткани организма. Клас сические мишени для эстрогенов и гестагенов - клетки женских половых органов, для гонадотропина - клетки яичника (Н.А.Юдаев, 1974).

В течение нескольких десятилетий предпринимаются попытки создать рациональные схемы терапии различных нарушений течения беременности гормональными препаратами. Использованы эстроген­ные, гестагенные, андрогенные, гонадотропные гормоны, гормоны коры надпочечников.

Воздействие гормональных веществ зависит от степени транс- плацентарного перехода, от дозы и длительности применения, пу­тей метаболизма, инактивации и от ряда других факторов.

По данным В.И.Бодяжиной (1973) плацента проницаема почти для всех препаратов, используемых в акушерстве, в том числе и

для стероидных гормонов.

Эстрогенные препараты применяют для лечения угрожающего и привычного выкидыша эндокринной этиологии, а также при угрозе внутриутробной асфикоии плода. В 1949 году о. Smith , G. Smith впервые для лечения угрозы прерывания беременности применили эстрогены, С этой целью был рекомендован диэтилстильбэстрол, Grosingnani (1977) сообщил, что введение матери производных стильбэстрола до 5 месяцев беременности приводит к нередкому развитию аденокарциномы влагалища у их дочерей в постпубертат­ном периоде.

Sonek и соавт. (1976) показали, что чем раньше во время беременности проводились лечения ДЙЭТЙЛСТЙЛЬбЭСТрОЛОМ, тем выше была частота патологии влагалища у потомства. Патоло­гия отсутствовала, если данный препарат применяли после 16 недель беременности.

В настоящее время разработана специальная инструкция ВОЗ, в которой использование эстрогенов (по крайней мере, стиль- бэстролов) для лечения беременных не рекомендуется. Однако, несмотря на это, сведений относительно отрицательного действия на мать и плод натуральных эстрогенов, в частности, фоллику­лина, в литературе нет.

Audra (1979) в своих исследованиях пришел к выводу, что применение эстрогенов в I триместре беременности может быть связано с риском для плода. В связи с этим в начале беременности использование данных гормонов не рекомендуется.

Н.Л.І&рмашева и Н.Н .Константинова (1978) показали, что наиболее целесообразно использовать при беременности для изби­рательной стимуляции кровообращения в матке и профилактики внутриутробной асфиксии плода ригетин. Этот препарат оказывает

избирательное (преимущественно ингибирующее) действие на гонадо. тройную функцию гипофиза. Сигетин не влияет на эмбриогенез. Все же, несмотря на это, вопрос о возможности применения этого пре­парата в ранние сроки беременности окончательно не решен.

И.С.Розовский (1970), Zander (1967) считают, что соотно­шение эстрогенов и прогестерона в организме беременной женщины является важным фактором, определяющим физиологическое течение беременности.

Для лечения невынашивания беременности эндокринной этиоло­гии применяют и прогестерон (Е.И.Кватер, 1967; Wood и соавт., 1963; ^ver и соавт., 1967).

Прогестерон быстро инактивируется и выводится из организма Учитывая это, было создано гормональное вещество о пролонгиро­ванным действием (17 -оксйпрогестеронкапронат) и ряд препара­тов типа этистерона. Но все они обладали вярилизирующим дейст­вием на плод, а при длительной терапии - и на беременную. Это, естественно, резко ограничивало их использование.

В настоящее время для лечения угрозы прерывания беремен­ности широкое применение получил туринал. Синтез норстероида - аллилэстенола (туринала), который не оказывает вирялизярующего воздействия на организм беременной, имеет большое значение. Многочисленные клинические данные свидетельствуют о его высокой эффективности для лечения привычного и угрожающего выкидыша (И.И.Грищенко и ооавт., 1978; В.А.Шилейко и соавт., 1980).

Для лечения угрожающего прерывания беременности с успехом применяют хорионический гонадотропин, учитывая разносторонность его действия на беременную матку ( Duriaoh , 1957>.

В.М.Сидельникова и соавт. (Х990) рекомендуют оригинальный отечественный препарат ацетомепрвгенол (в таблетках по 0,5 мг),

который оказывает лечебное действие при самопроизвольном выкиды­ше в I я П триместрах беременности. Применение его показано при невынашивании беременности, обусловленном гипофункцией яичников с преимущественно прогестероновой недостаточностью. Терапевтиче­ский эффект ацетомепрегенола может быть усилен при комбинации его с эстрогенами, Ацетомепрегенол рекомендуется применять в до­зах от 0,125 до 1,5 мг/сут. (в зависимости от выраженнооти симп­томов угрозы прерывания беременности) не менее 2 недель с посте­пенным снижением дозировки. В тяжелых случаях (особенно у жен­щин с привычным невынашиванием беременности и длительной гормо­нальной терапией в анамнезе) доза может быть увеличена до 2-2,5 мг/сут. По показаниям (многократные выкидыши в анамнезе) следует проводить поддерживающую терапию ацетомепрегенолом (в стационаре или амбулаторно) по 0,25-0,5 мг ежедневно или через день в течение 3-4 недель.

Гормональная терапия сочетается с назначением спазмолити­ческих и седативных средств. Необходимо обеспечить беременным эмоциональный и физический покой в течение всей беременности.

Таким образом, использование гормональных препаратов во время беременности, особенно при нарушении ее течения, имеет большое значение с целью антенатальной охраны плода и снижения перинатальной патологии.

Одной из причин, приводящих к невынашиванию, является истмико-цервикальная недостаточность (А.И.Любимова, 1970;

З.Ф.Васильева, 1972; Maori , 1980; Cousins , 1980 и др.5 .

По данным А.И.Жбимовой (Х970), В.М.Сидельниковой (1996), несостоятельность истмического отдела шейки матки встречается у 34-42# женщин, страдающих невынашиванием беременности. Недо­статочность шейки матки вызывается структурными и функциональ-

ными измененйями истмического отдела.

Впервые Palmer д Glesse (1946), ПОЗЖв Aaplund (1952) выявили различие в соотоянии шейки матки в фолликулино- вой и прогестероновой фазах цикла, установив, что в фолликули- новой фазе нормального менструального цикла иотмический отдел расширяется, в прогестероновой - сужается. Циклические измене­ния перешейка матки в зависимости от фазы менструального цикла свидетельствуют о том, что мускулатура перешейка матки реагиру­ет на изменение уровня половых гормонов в течение менструально­го цикла.

К несостоятельности истмического отдела матки могут при­вести повреждения мжечной системы (своего рода сфинктер шейки), изменение пропорционального соотношения между соединительной и мышечной тканью, а также нарушения нейрогуморальних воздействий на шейку матки.

Наиболее частой причиной, ведущей к ястмяко-цервякальной недостаточности, по мнению большинства авторов (А.И.Любимова, 1970j В.М.Сидельникова, 1988; Vadora , Lago _t 1969) являют­ся выскабливания слизистой матки и особенно выскабливание ин­фантильной матки (В.И.Бодяжина и соавт., ХЭ¹?©). Недостаточность шейки матки в результате травматического повреждения мышечной стенки может возникнуть и при других оперативных вмешательст­вах ( Wawryк , 1979).

Наряду с анатомической различают и функциональную истмико- цервикальную недостаточность. Патогенез этого вида недостаточ­ности сложен и недостаточно изучен. Очень часто наблюдается врожденная истмико-цервикальная недостаточность у женщин с гипоплазией матки, при генитальном инфантилизме и у женщин с пороками развития матки. Н.Г.Кошелева и соавт. (1983) указывают,

что функциональная недостаточность шейки возникает в связи с эндокринным нарушением (при неполноценной функции яичников).

Характерным для недостаточности шейки матки является само­произвольный аборт во П-Ш триместрах беременности (М.Г.Ленев, 1988}.

Одним из несомненных признаков истмико-цервикальной недо­статочности является размягчение, расширение цервикального канала и зияние истмуса (А.И.Любимова, 1970).

Дяя сохранения беременности при истмико-цервикальной недо­статочности были предложены консервативные и оперативные методы лечения. Консервативные методы не нашли широкого применения в связи с малой эффективностью (В. й.Ельцов-Стрелков, Т.В.Смирно- ва, 1980; Mastrantonio _{й соавТм} 1983). Вполне оправдал себя хирургический метод лечения.

В 1955 году Schurodkar впервые разработал и применил на практике хирургический метод лечения истмико-цервикальной недостаточности во время беременности, впоследствии появились различные его модификации.

Все существующие методы и модификации хирургического лече­ная истмико-цервикальной недостаточности при беременности можно разделить на три группы:

* механическое сужение функционально неполноценного внут­реннего зева шейки матки;

- зашивание наружного зева шейки матки;

- сужение шейки матки путем создания мышечной дубликатуры по боковым стенкам шейки матки.

До настоящего времени остается спорным вопрос о том, когда лучше устранять истмико-цврвикальную недостаточность - до или во время беременности. Большинство авторов считает обоснован-

ным лечение данного заболевания во время беременности. Однако не только устранение истмико-цервикальной недостаточности сни­жает возбудимость матки и позволяет сохранить беременность при угрожающем выкидыше с целью снижения возбудимости матки клини­цистами применяется внутривенное введение новокаина, сернокис­лого магния, метацина и др. (В.Й.Бодяжина и соавт., 19^).

В связи с тем, что в последние годы в этиопатогенезе невы­нашивания беременности большое внимание уделяется вопросу имму­нологических нарушений в системе мать-плацента-плод, появились попытки иммуносупрессии и иммунокоррекции данных нарушений (П.Й.Фогел, 1982; В .В .Щербакова, Х985, 1986; В.И.Говалло и В.М.Сидельникова, 1987; А.А.Дудченко и соавт., 1996; Glaser И соавт., 1972; Sjogren _t I9*7S J Heraenberg _t 1974; Waldmann И соавт., 1974; Sorting-Hawking _й соавт., 1977).

В литературе имеются многочисленные сообщения, детальные обзоры об иммунокорригирующем эффекте различных фармакологиче­ских препаратов (гормонов, лектинов, полианионов, нуклеината натрия, бактериальных липополисахаридов). Однако клиническое их применение при беременности или исключается или весьма ограниче­но в связи с широким спектром воздействия на иммунную систему и наличие побочных эффектов (Р.М.Хаитов и соавт., 1984).

В последние годы появились сообщения о клиническом примене­нии спленина с целью коррекции иммунореактивности женщин с при­вычными выкидышами (Г.К.Школьный и соавт., Х986). Показаниями к назначению этого препарата считают количественную и функциональ­ную дефектность Т-лимфоцитов, потерю чувствительности к гидро­кортизону.

Наиболее широкое применение как составная часть комплекс­ной терапии женщин, имевших повторное невынашивание беременности,

приобрела в настоящее время кожная аллопластика (Г.Й.Чен,1982). впервые положительное влияние подпадки кожного лоскута на исход беременности обнаружили Bardawin _й соавт. в 1962 г. Впослед­ствии аналогичный клинический эффект был получен В.И.Говалло (1977), причем было отмечено появление в сыворотке крови бере­менных отсутствовавшего ранее блокирующего фактора, увеличение пролиферативного ответа в СКЛ и реакции бласттрансформацяя с ФГА, на оснований чего автором высказано предположение, "...что трансплантат мужа у беременной женщины играет роль дополнитель­ного антигенного стимула (обучающего фактора), который усилива­ет распознавание матерью отцовских антигенов плода и вторично способствует протектявным механизмам беременности" (В.И.Говал­ло, 1987).

В литературе имеются сообщения о выраженном лечебном действии гемотрансфузии при угрожающих абортах (Т.М.Новаченко я соавт., 1984).

В этом аспекте большой интерес представляют данные о про­лонгированном влиянии переливаний крови при аллогенной транс­плантации органов и тканейі почки, сердца (Л.П.Алексеев, 1981; ЮЛ.Зарецкая, 1980; Opelz и соавт., I960; Seignaiet и соавт. 1988). Плод также является своего рода аллотрансплантатом, по отношению к которому со стороны матери могут развиваться реак­ции, приводящие к отторжению и самопроизвольным выкидьвиам.

Причины, обусловливающие протективный эффект гемотрансфу- зии при аллотрансплантации, выяснены далеко не полностью.

На основании результатов определения лимфоцятотоксичеоких антител Moor и соавт. (1984) пришли к выводу, что гемотранс- фузии сами по себе могут оказывать иммунизирующее действие у человека, хотя и минимальное.

Бресте с тем, Scomie _и соавт. (1983) не удалось обнару­жить антител к НІА-специфичностям донора ни у одного из 42 боль ных, подверлвихся гемотрансфуэии.

Как показывает анализ литературы, с определенностью уста­новленным можно считать тот факт, что после переливания крови у реципиентов повышается количество клеток с супрессорной ак­тивностью ( ^Smith и соавт., 1978; Goldman _й соавт., 1983).

Taylor _t Paulk (1981) представили результаты лечения угрожающих выкидышей внутривенным введением лейкоцитов крови третьего партнера.

В 1981 году В.Й.Говалло предложил метод лечения самопроиз­вольных абортов с помощью предварительной внутрикожной иммуни­зации женщин лимфоцитами мужа.

В основе перечисленных методов лечения (кожная аллоплас­тика, гемотрансфузия, инъекции взвеси аллогенных лимфоцитов, инфузия плазмы, обогащенной лейкоцитами, введение эритромасоы) лежат, по-видимому, общие механизмы, связанные с дополнительной антигенной стимуляцией.

Пристальное внимание исследователей в последние годы при­влекают различные нейтральные углеводородсодержащие соединения: моно- и полисахариды, препараты поливинилпирролидона.

Выло изучено и обосновано применение в качестве иммунокор- рягярующей терапии у женщин с невынашиванием беременности дроб­ных доз плазмозамещающих растворов (полиглюкян, реополиглюкян, гемодез, желатиноль по 60-100 мл 8-6 раз внутривенно через 2-5 дней (В.В.Щербакова, 1985; Л.В.Антипенская, С.0.Навольнев,

1988). В результате применения плазмозаменителей по предложен­ной схеме исключался гемодинамический эффект, снижалась цито­токсическая активность крови, повышалась ее блокирующая актив-

кость, усиливался синтез плацентой иммуносупрессивных факторов.

У женщин с самопроизвольным прерыванием беременности эффек­тивным иммунотерапевтическим средством является гепарин McIntyre , Paulk _f 1986). Это может быть связано со спо­

собностью препарата подавлять такие иммунологические реакции, как антителообразование, цитотоксические реакции, кооперативные взаимодействия лимфоцитов (Г.М.Соловьев и соавт., 1978).

Высказывается также мнение, согласно которому гормональ­ное лечение невынашивания беременности (эстрогенами, прогестеро­ном, хорионическим гонадотропином) является вариантом иммуномо- дулирующей терапий (П.И.Фогел, 1982).

Таким образом, как видно из литературных данных, поиски средств иммунокоррекции продолжаются, что особенно важно для лечения невынашивания беременности, связанного с иммунологиче­скими нарушениями.

В литературе приводятся данные, указывающие на общность процессов перекисного окисления липидов в патогенезе ряда патологических состояний, способных, в свою очередь, послужить причиной невынашивания беременности, №аенно поэтому необходи­мость изучения ПОЛ у женщин с невынашиванием беременности пред­ставляется нам очень важной.

Однако в акушерской практике до сих пор еще мало разрабо­таны принципы и методы лечения антиоксидантами.

Для достижения терапевтического эффекта часто необходимо введение не одного, а комплекса ингибиторов перекисного окисле­ния липидов, это вытекает из многофазности процесса свободно­радикального окисления и влияния каждого препарата преимуще­ственно на одну из его стадий (М.й.йомина и соавт., 1985j М.В.Биленко, 1989).

Основным антиоксидантным средством природного происхожде­ния, нашедшим широкое применение в медицине, считается -то­коферол (витамин Е). Он с успехом применяется для лечения цвето­вой (С.Л.Ващилко, 1981; В.И.І^ищенко, 1988; Р.И.Шалина, 1990). Использование антиоксидантов в комплексном лечении беременных с гестовами легкой и средней степени позволило снизить содержа­ние продуктов ПОЛ на 23-50% от исходного уровня. Однако Р.ИЛа­дена (1990) констатировала, что выраженным терапевтическим эф­фектом природные антиоксиданты обладают только в комплексе с другими препаратами (реополяглюкином, гепарином, ляпостабилом, оолкосерилом).

Корректировать ПОЛ у беременных о декомпенсированными поро­ками сердца с помощью витамина Е рекомендуют С.И.Пзнералов,

ТЛ.Мареева (1990), поскольку при такой терапии компенсация порока наступала в более ранние сроки, чем в контроле.

С целью нейтрализации мембраноповреждающего действия про­цессов ПОЛ Л.В.Потапова (1989), В.Й.І^ищенко и соавт. (1990) предложили применять витамин Е и унятиол в комплексном лечении послеродовых гнойно-септических заболеваний.

К препаратам, наиболее часто применяемыми в акушерской практике, относятся серосодержащие соединения (унятиол, тиосуль-

> фат натрия, метионин), которые обладают антирадякальнымя свой­

ствами. Г.М .Савельева (1991) для лечения плацентарной недоста­точности рекомендует метионин.

Некоторые органические кислоты (аскорбиновая, никотиновая) обладают истинными антиоксидантными свойствами (М.И.Бяленко, 1989). Эти лекарства нашли свое место в терапии геотозов (В. И. 1)эященко и соавт., 1988; Р.Й.Шалина и соавт., 1990), внутриутробной гипоксии плода (В.Н.Серов и соавт., 1989), после-

родовых гнойно-септических заболеваний (Л.В.Потапова, 1988). Однако антиоксидантное свойство аскорбиновой кислоты проявляется только при наличии достаточной концентрации препарата в суб­страте (Ю.А.Владимиров и соавт., 1972; и соавт., 1981).

К нейтрализаторам активных форм кислорода относятся мани- тол, этанол, альбумин (IS.В.Биленко, 1989). Манитол и альбумин широко применяются в интенсивной терапии тяжелых форм гастозов, этанол - при угрозе преждевременных родов (С.Д.Булиенко и соавт. Х982).

В лечении ПОЗДНИХ ГЄСТ030В ( ^v-alsh ' Х989), угрозы преры­вания беременности в поздние сроки применяется ацетилсалицило­вая кислота (В.М.Сидельникова, 1986).

Мембраностабилизирующими свойствами обладают препараты, содержащие насыщенные жирные кислоты (эссенциале, липостабил).

В последние годы с целью коррекции повреждающего действия процессов ПОЛ на мембраны клеток повсеместно используют ингиби­торы фосфолипаз - антагонисты кальция: верапамял, няфедяпян, СуЛЬфаТ маГНЙЯ ( Godfraind , 1986).

Исследованиями последних лет доказана важная роль мембран­ной патология в патогенезе ряда заболеваний и, в частности, не­вынашивания беременности. Пояски новых мембраностабилязярующих средств продолжаются, что особенно важно для лечения невынаши­вания беременности, связано с нарушениями процессов ПОЛ.

Анализируя данные литературы, можно сделать вывод о том, что проблема невынашивания беременности, несмотря на интенсив­ность ее изучения, не может считаться окончательно решенной в связи с поляморфностью этиологических факторов. Определенную роль в патогенезе невынашивания играют гормональные, иммуноло­гические и другие нарушения. В то же время степень интенсифи-

кации ПОЛ у беременных с невынашиванием остается все еще не изученной. Несомненный интерес представляет и изучение состоя­ния эндогенной биоантиокислительной системы, контролирующей и ограничивающей процессы перекисного окисления липидов в орга­низме .

Поэтому, одной ив задач настоящей работы явилось исследо­вание мембраностабялизярующйх процессов при невынашивании бере­менности различного генеза, создание предпосылки для новых трактовок сущности заболевания, его клинических проявлений, а именно, с позиций мембранной патологии, а также поиск новых средств, обладающих выраженным антиоксидантным действием.